心脏再生的研究进展.pdf

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1、·122·生理科学进展2017年第48卷第2期*心脏再生的研究进展1，2，31112，31，△王飞宇陈亮汤学超白元Ching-LingLien秦永文1(第二军医大学附属长海医院心血管内科，上海20043;23美国南加州大学Keck医学院与Saban研究中心发育与再生医学心脏课题组，90027，加利福尼亚州)摘要冠心病及心肌梗死的发生率正呈逐年上升趋势，成人心肌细胞有限的再生能力限制了心肌梗死后心脏功能的恢复。斑马鱼及新生乳鼠心脏再生能力的发现给该领域带来了新的方向及希望。心脏再生动物模型种类日渐丰富，不同的生物模型对于不同的研究目

2、的有着重要的作用。本文总结了近年来心脏再生动物模型的发展，并对心脏再生机制探索中所取得的重要研究进展进行论述。关键词心脏再生;斑马鱼;新生乳鼠;动物模型中图分类号Ｒ331;Ｒ541心肌梗死是全球致死率最高的疾病，也给整个Frisen等人利用冷战期间原子弹测试所释放的［1］14社会带来了极大的医疗负担。心肌梗死发生后放射同位素C，发现成人心肌细胞存在一定比例的［2］1414缺血区心肌细胞凋亡坏死，导致不可逆的心肌细胞自我更新。C在大气层中与氧反应生成CO2，被丢失。自然状态下，由于人类及大部分成年哺乳动植物吸收后由于食物链作用整合到

3、人类器官之中。14物的心肌细胞处于终末分化状态而无法进行分裂，而后他们通过检测尸体中C标记的心肌细胞比［2］心肌的自然再生能力十分有限。因此心梗发生例，结合去世时不同的年龄评价心肌细胞的年更新后丢失的心肌细胞主要被瘢痕组织所取代，瘢痕组率。结果表明，人类心肌细胞更新的能力随年龄增织由于不具备收缩功能，导致心脏收缩和舒张功能长而逐渐降低，25岁时约为1%，75岁时降至减退。心脏自身为代偿其心功能的减退而发生心室0．45%，并推测在人的一生中共有约50%的心肌细［2］重构，并进一步引起心脏功能减退甚至衰竭。因此胞进行更新。Kajstu

4、ra等(2010)的研究也证实了如何促进心肌梗死后丢失心肌细胞的恢复成为心脏成人心脏存在自我更新的能力，且心肌细胞在心脏再生医学的主要研究目标。干细胞及祖细胞治疗一所有种类细胞中自我更新比例最高。这些研究结果直是细胞替代治疗的主要策略，也取得了诸多进展，均证实了成年哺乳动物心脏具有可测量的自我更新但至今为止，大规模的临床试验并未显示出预期的能力，但这种更新能力远不足以弥补单次心肌梗死［3，4］［5］［6］治疗效果。而斑马鱼及新生乳鼠心脏再生所引起的心肌细胞损失(约为20%左右)。不过，探能力的发现给该领域提供了新的研究模型及方向。

5、索促进心肌细胞再生能力增强的方法而促进心脏再本文将对应用广泛的心脏再生模型进行介绍，并对生，至少在理论上是可能的。心脏再生分子机制探索中所取得的进展进行如下二、自然状态下具备心脏再生能力的模式生物综述。目前自然界中已发现的具备心脏再生能力的生［5］［6］一、成年哺乳动物心脏再生能力十分有限物主要包括斑马鱼、新生乳鼠及蝾螈，本部分目前对于成年哺乳动物心脏再生受限的主要原将主要着眼于较为常用的斑马鱼及乳鼠模型进行因已基本形成共识，主要由于心肌细胞无法重新进分述。入细胞周期而不能进行分裂所致。胚胎期哺乳动物(一)斑马鱼终生具备心脏再生能

6、力硬骨鱼心肌细胞多为单核细胞状态，可以进行细胞增殖完类身体的很多部分都具有再生能力，包括脑、视网［7］成心脏的发育。Pasunarthi等(2002)发现在出生后膜、鱼鳍、脊髓及心脏。遗传分子易操作性以及很短的时间内，心肌细胞在进行DNA合成的时候细*胞质并不分裂，从而转变为双核或多核细胞而退出国家自然科学基金(81470407)资助课题△细胞周期。通讯作者qyw2009@163．com生理科学进展2017年第48卷第2期·123·全生命周期的再生能力使斑马鱼成为至今研究心脏议性的研究中外科手术操作等技术问题进行了系统再生的最佳模

7、型。Poss等人的开创性研究发现，在性分析，论证认为心尖损伤的范围差异会导致再生剪除斑马鱼心尖的数秒内，损伤处会形成血凝块阻反应的不同，引起术后3周出现不同程度的瘢痕形［5］［13］止心脏继续出血。与哺乳动物不同的是，斑马鱼成。尽管技术问题可能影响再生反应能力的探心脏损伤后并不会形成强烈的胶原沉积及瘢痕形索，但多个独立实验组均提供了心室部分切除后心［16，14］成，取而代之的是在形成血凝块后发生纤维沉积，随脏可以再生的清晰证据。这也说明在今后从着心肌细胞增殖，损伤区由正常心肌组织所取代。事任何小鼠心脏再生实验时保持模型损伤程度一致

8、损伤区于心尖切除后7天(7dayspostamputation，性的重要性，手术损伤范围越大，瘢痕组织形成越7dpa)即可检测到增殖的心肌细胞，14dpa时增殖达多，技术因素将可能会影响实验结论。到顶峰，60dpa时丢失的组织几乎被完全取代，心脏而