糖尿病发病机理及药物防治(09本).ppt

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1、糖尿病发病机理及药物防治研究进展中国药科大学季晖第一节基本概念一.定义糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。二.糖尿病分型-按病因分型1型糖尿病:两个亚型（自身免疫性、特发性）2型糖尿病:胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗）其它特殊类型糖尿病：八个亚型妊娠期糖尿病不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型三.糖尿病临床表现代谢紊乱症群:许多无症状,体检发现(约2/3)三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦)血糖增高(>160mg/

2、dl)→尿糖阳性→渗透性利尿→多尿、多饮。糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多→消瘦、多食。第二节糖尿病发病机理一.胰岛激素及其主要生理作用胰岛含有4种内分泌细胞，分别分泌不同的激素：1.A（α）细胞:主要分泌高血糖素,升高血糖。2.B（β）细胞:占胰岛内分泌细胞的80%，主要分泌胰岛素,降低血糖。3.D（δ）细胞:主要分泌生长抑素（somatostatin，SS）。4.F（PP细胞）细胞:主要分泌胰多肽（panreaticpolypeptide，PP）。血糖血液中的葡萄糖称血糖。其浓度的正常值一般在80～120mg/mL食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意义血糖的来源肝

3、糖元分解非糖物质转化升高血糖氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量血糖的去向合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨基酸降低血糖意义血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康，有着非常重要的意义。1型糖尿病—病因&发病机理尚未完全明白,目前认为与免疫、遗传、感染有关。二.1型糖尿病病因和发病机制环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病三.2型糖尿病

4、发病机理1.胰岛功能缺陷主要表现为胰岛素分泌缺陷：胰岛素分泌绝对量不足胰岛素分泌方式异常（分泌的脉冲数、频率、振幅变化以及节律紊乱）合成无生物活性、结构异常的胰岛素（基因突变）2型糖尿病发病机理2.胰岛素抵抗（InsulinResistance,IR）是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象,即对胰岛素不敏感。2型糖尿病发病机理IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。靶细胞为：肝脏（抑制肝糖产生和输出）、骨骼肌（促进葡萄糖摄取和利用）、脂肪细胞（刺激脂质合成）遗传

5、环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060重点2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物消化酶葡萄糖β-细胞分泌缺陷肝糖产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖摄取减少脂肪分解过多1型和2型糖尿病的区别1型2型所占比例5％～10％90％～95％病因自身免疫遗传＋环境发病年龄年轻成年发病肥胖少见多见家族史无有临床症状明显不明显漏诊率低高胰岛素分泌明显减少减少或相对增加胰岛素作用不变明显减弱酮症常见少见第三节糖尿病并发症糖尿病并发症的分类急性慢性大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血

6、管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变第四节糖尿病的药物治疗进展糖尿病治疗药物的分类（1）胰岛素（2）口服降糖药①磺脲类；②双胍类；③α葡萄糖苷酶抑制剂；④胰岛素增效剂.胰岛素制剂研究进展胰岛素的来源-1动物（猪或牛）胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人胰岛素结构完全一样。人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原”经吸收、结晶和离心技术、洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素超短效Lispro

7、:B链28位脯AA和29位赖AA互换Aspart:B链28位由天门冬AA替代超长效Gargine:A链21位由甘AA替代，B链C断加2个精AADetemir:在B链29位赖AA上结合一侧链人胰岛素与动物胰岛素的区别免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少1910胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市1935精制结晶胰岛素研制成功1967单种（猪/牛）胰岛素研制成功世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物（