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1、第20卷第5期广 东 药 学 院 学 报Vol.20No.52004年10月ACADEMICJOURNALOFGUANGDONGCOLLEGEOFPHARMACYOct.2004【综述】糖尿病肾病的发病机理及其药物治疗印晓星 张银娣(南京医科大学药理学系 江苏南京210029)摘 要 长期高血糖引起的多元醇代谢通路激活、蛋白质非酶糖基化、蛋白激酶C过度活化、葡萄糖转运蛋白激活从不同环节促进了糖尿病肾病的病理进程,细胞因子表达失衡、氧化应激以及由此引起的肾脏血流动力学改变在病程中起着非常重要的作用。根据以上发病机理,传统的控制血糖、血压、血脂对糖尿病肾病的防治具有一定意义,抑
2、制醛糖还原酶、抑制糖基化终末产物的生成、选择性抑制蛋白激酶C、对抗TGF2β1以及调控NO和对抗氧化应激等,是目前糖尿病肾病治疗药物的发展方向。关键词 糖尿病肾病;醛糖还原酶;糖基化终末产物;蛋白激酶C;转化生物因子β;氧化应激中图号 R587.1 文章编号:1006-8783(2004)05-0541-04文献标识码:A 糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病最常见的并接影响肾小球及肾小管细胞的滤过和重吸收等功能。多元醇通发症,也是糖尿病患者的主要死亡原因之一,随着我国人均寿命路在DN的病理进程中处于较为上游的位置,有效的AR抑制剂的延长,糖
3、尿病的患病率将不断上升,由此发展而来的DN发生可以阻断多元醇通路代谢,延缓DN的发生。比例也将显著提高。因此,DN已成为全世界医药界面临的重要1.1.3 蛋白激酶C(PKC)课题。PKC广泛存在于各种组织细胞中,分为PKC2αPKC2βPKC2δPKC2εPKC2θ等,能被多种信号因子激活,从而构成复杂的细胞信1DN发病机理的研究进展[4]号转导网络,调节机体的一系列生理生化功能。高糖可通过多DN的基本病理变化为肾小球肥大、细胞外基质(extracellular元醇通路激活PKC,由高糖激发的活性氧类(reactiveoxidespecies,matrix,ECM)产生增多
4、和肾小球硬化。糖代谢异常、细胞因子、氧ROS)也可直接激活PKC,从而产生多种生物效应。化应激、遗传基因背景以及由此引起的肾脏血流动力学改变在PKC的同工酶在DN的病理进程中的角色有所区别。PKC2βDN的发病过程中起着非常重要的作用。DN的病理进程是以上可增加TGFβ1的表达、启动系膜基质的积累并促使微量尿蛋白的多种因素综合作用的结果。产生;PKC2β、PKC2δ、PKC2ε、PKC2θ则介入了由血管紧张肽,如内皮1.1 糖代谢异常素21(ET21)引起的系膜细胞Ⅳ型胶原蛋白的表达;PKC2θ还可造1.1.1 葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter,GLUT
5、)[2]成系膜细胞对血管紧张肽的收缩反应丧失。因此,对PKC各种已知的GLUT同形异构体有7个,其中肾小球系膜细胞上为同工酶在DN中的不同作用进行进一步的研究将对DN的预防和GLUT1。GLUT1是调控细胞内糖摄入及糖代谢的第一关卡,系膜治疗将大有裨益。细胞内葡萄糖的摄入量与GLUT1的数量和功能状态直接相关。1.1.4 糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)用GLUT1基因转染系膜细胞使其过度表达GLUT1,在正常的葡萄AGEs是由蛋白质、脂质及DNA等与还原糖之间形成的非酶糖浓度下就可以表现出正常细胞在高糖环境下才能出现的细
6、胞促糖基化终末产物,其形成是一个不可逆的化学过程,一经形成[1]肥大、ECM增多等异常现象,由此可见GLUT1在介导细胞内糖即不断累积于组织中,影响组织的结构和功能。AGEs的以下作代谢异常并引起组织损伤的过程中起着很重要的启动作用,而不用与DN有关:①与肾小球系膜细胞上的特异性AGEs受体结合,同个体间系膜细胞GLUT1表达的差异可能是部分患者易出现肾增加细胞因子的释放和ECM的产生;②与胶原蛋白发生交联,使脏损害的因素之一,因此寻找干预GLUT1功能的有效药物可能蛋白质在组织中的沉积增加;降低基质降解酶活性,使ECM成分成为DN防治开辟新的途径。降解减慢;③灭活一氧化氮
7、(nitricoxide,NO),影响肾脏血流动力1.1.2 多元醇代谢通路(polyolpathway)学;④修饰脂蛋白,与糖尿病动脉粥样硬化发生密切相关;5)损伤多元醇代谢通路是葡萄糖代谢通路之一,由醛糖还原酶(al2DNA和核酸蛋白,影响蛋白质的转录和表达等。在系膜细胞和内dosereductase,AR)和山梨醇脱氢酶(sorbitoldehydrogenase,SDH)共皮细胞,AGEs与AGEs受体相互作用使氧自由基生成增加,进而同构成,与DN的病理进程有着极其密切的关系:①糖尿病状态激活了细胞核因子(
