他扎罗汀的研究进展.doc

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1、他扎罗汀的研究进展　　［摘要］他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体（RAR-β；RAR-γ），但不与维A酸X受体（RXR）结合。临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，临床开发应用前景广阔。　　1名称、化学结构、构效关系和代谢［1,2］他扎罗汀（tazarotene）即乙炔维A酸（acetylenicretinoid），商品名炔维（中国重庆华邦），分子式C21H21NO2S。他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只能适用于

2、某些维A酸受体，因其没有异构体,不会引发潜在的不同维A酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引入烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸（他扎罗汀酸）的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维A酸类药半衰期长的问题。将硫原子引入嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。　　2作用机制[3,4]2.1受体选择性他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。该药是前体药不与维A酸核

3、受体结合，其活性代谢产物（他扎罗汀酸）与二种维A酸受体(RAR-β，RAR-γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合，特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理作用而引起的副作用。2.2对基因转录的作用活化的他扎罗汀酸—受体复合物与靶基因启动因子区域维A酸反应素（RARE）结合，而使之活化直接调节基因转录（直接作用）；同时也与核转录因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6NF-IL6）结合，负向调节（间接作用）这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接作用是其抗增生和抗炎症的主要作用机理。2.3治

4、疗银屑病的机理[5]针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症标志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表达；上调他扎罗汀诱导基因（TIG-1，2，3）从而发挥抗增生作用，其中TIG-3[6]是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化作用。2.4治疗痤疮的机理他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理：

5、①直接抗炎作用:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。②间接作用[8]:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺（非炎症性痤疮）。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱（炎症性痤疮）。他扎罗汀凝胶在治疗银屑　　3药代动力学及安全性[1]3.1药代动力学他扎罗汀药代动力学有三个特点：①透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于1%被吸入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用。②药物在血液中迅

6、速（1.8min）被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为17～18h。他扎罗汀酸与血浆蛋白的结合率大于99%，在脂肪中无蓄积。③排泄迅速，体外放射性标记显示，用药后2～3天尿检阴性，粪便清除高峰为2～5天，7天药物已全部清除体外。3.2安全性他扎罗汀长期应用无口服维A酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副作用，经测试其血浆浓度低于内源性维A酸类物质及全反式维A酸、达芙文,无接触性过敏、光毒性及光变态反应，无致癌及致突变作用。动物皮肤试验未见致畸作用,但长期、大量服用（毒理实验）可致畸。FDA建议育龄

7、妇女用药应避孕。三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受。为减少局部刺激性，外用药勿超过体表面积20%，对生殖器和皱褶部位以0.05%浓度制剂先试用，或以0.05%浓度制剂隔日晚间1次开始，逐步增加至0.1%浓度每晚1次，或选用刺激性较小的霜剂[12]。治疗痤疮可用短时接触治疗[13]，临床观察每晚1次用药30sec～5min，治疗成功率为64%（0.1%凝胶）。治疗银屑病可用皮质类固醇激素类药物和他扎罗汀凝胶早晚各搽1次[14]。　　4临床应用4.1银屑病自从1997年

8、FDA准许0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶用于治疗轻、中度寻常型斑