分析他扎罗汀的探究进展

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1、分析他扎罗汀的探究进展［摘要］他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体（RAR-β；RAR-γ），但不和维A酸X受体（RXR）结合。临床平安、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，临床开发应用远景广阔。?1名称、化学结构、构效关系和代谢［1,2］他扎罗汀（tazarotene）即乙炔维A酸（acetylenicretinoid），商品名炔维（中国重庆华邦），分子式C21H21NO2S。他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只

2、能适用于某些维A酸受体，因其没有异构体,不会引发潜伏的不同维A酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引进烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸（他扎罗汀酸）的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维A酸类药半衰期长的新题目。将硫原子引进嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。?2功能机制[3,42.1受体选择性他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学功能。该药是前

3、体药不和维A酸核受体结合，其活性代谢产物（他扎罗汀酸）和二种维A酸受体(RAR-β，RAR-γ)有高度亲协力并激活靶受体，但不和任何维A酸X受体(RXRs)结合，非凡的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理功能而引起的副功能。2.2对基因转录的功能活化的他扎罗汀酸—受体复合物和靶基因启动因子区域维A酸反应素（RARE）结合，而使之活化直接调节基因转录（直接功能）；同时也和核转录因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6NF-IL6）结合，负向调节（间接功能）这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接功能是其抗增生和抗

4、炎症的主要功能机理。2.3治疗银屑病的机理[5针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症标志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表达；上调他扎罗汀诱导基因（TIG-1，2，3）从而发挥抗增生功能，其中TIG-3[6是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化功能。2.4治疗痤疮的机

5、理他扎罗汀治疗平常性痤疮的基础原理：①直接抗炎功能:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的开释以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。②间接功能[8:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺（非炎症性痤疮）。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的开释和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱（炎症性痤疮）。他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使很多医生仍未将其用于痤疮的治疗[9，实际上药物在不同疾病时耐受性也有所不同。早期治疗银屑病时，角质层裂隙

6、及微小裂纹增加了药物透进和刺激倾向，继续治疗随皮损改善，刺激性趋于下降（临床证实相关刺激第1，2周达到最高，随后下降）。而痤疮好发部位具有高密度皮脂腺，皮肤较油润，屏障功能未受损害，对局部刺激的敏感性较低。1997年FDA准许0.1%他扎罗汀凝胶用于面部平常性痤疮的治疗，临床疗效及耐受性观察显示：0.1%他扎罗汀凝胶优于0.1%全反式维甲酸（维A酸）凝胶[10及0.1%阿达帕林（达芙文）凝胶[11。?3药代动力学及平安性[13.1药代动力学他扎罗汀药代动力学有三个特征：①透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于1%被吸进血液，大部分药物存留在皮肤产生

7、功能。②药物在血液中迅速（1.8min）被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为17～18h。他扎罗汀酸和血浆蛋白的结合率大于99%，在脂肪中无蓄积。③排泄迅速，体外放射性标记显示，用药后2～3天尿检阴性，粪便清除高峰为2～5天，7天药物已全部清除体外。3.2平安性他扎罗汀长期应用无口服维A酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副功能，经测试其血浆浓度低于内源性维A酸类物质及全反式维A酸、达芙文,无接触性过敏、光毒性及光***反应，无致癌及致突变功能。动物皮肤试验未见致畸功能,但长期、大量服

8、用（毒理实验）可致畸。FDA建议育龄妇女用药应避孕。三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激功能，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应和用药剂量