Survivin基因探究现状.doc

《Survivin基因探究现状.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、Survivin基因探究现状［关键词］凋亡抑制蛋白；生物学特性；组织分布Survivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis,IAP)家族的新成员［1］,是目前发现最强的凋亡抑制因子，Survivin功能复杂，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。目前，Survivin已成为研究的热点。1Survivin的结构与生物学特性1.1Survivin的结构1997年,AMBROSINI等［2］利用效应细胞蛋白酶受体1(EPRl)cDNA在人类基因组文库的杂交筛选中首次分

2、离出Survivin基因，因可延长细胞的生存故又名生存素或存活素。该基因全长15KB,定位于17q25,含4个外显子和3个内含子，Survivin基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，分子量16.2KDo人鼠蛋白同源性为84.3%o与IAP家族的其他成员相比较，Survivin结构特殊，IAP家族一般含有2个〜3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸共有序列在内的70个氨基酸组成的杆状病毒凋亡抑制蛋白重复系列(baculovirusIAPrepeat,BIR)分子以及務基末端环指结构，其中的BIR分子发挥抗凋亡作用，而Survivin仅含有一个

3、单一的EIR功能区，并由Cys46Pro47Thr483个氨基酸插入序列将Survivin分为两半，務基端不含有环指结构，代以交织螺旋结构(coiledcoil),以区别于其他IAP家族成员。1.2Survivin的表达1998年，Li等［3］用细胞分裂阻断剂将细胞阻断在细胞增殖不同时期(Gl、S、G2/M期),检测细胞内源性SurvivinmRNA表达。发现Survivin在G1期几乎不表达，在S期表达增加6倍，而在G2/M期表达增加40倍,提示Survivin主要在G2/M期表达，是细胞周期G2/M期的调节基因，这是由于Survivi

4、n基因启动子系列中存在3个细胞周期依赖因子(cellcycledepedentelements,CDE)和一个细胞周期同源性区域(cellcyclehomologyregions,CHR)。CDE和CHR是G1期抑制元件，调节G2/M期基因表达的半衰期，这使Survivin特异地表达于G2/M期。1.3组织分布Survivin的组织分布有明显的细胞选择，它主要表达于胚胎、发育的胎儿组织和大多数肿瘤组织内，而在分化成熟的正常组织中未见表达［4］。Survivin存在两种不同的亚细胞定位［5］,即定位于细胞核或(和)细胞浆中。Survivin

5、这种不同的分布是由于其转录后修饰不同引起的，这也说明了在不同的肿瘤中Survivin的定位不同。胞浆中的Survivin与间期微管，中期和晚期中心体，纺锤体两极和有丝分裂纺锤体微管有关。两种定位不同的Survivin的免疫反应性不同，在细胞周期中独立地受到调节。Survivin被P34cyclinB磷酸化被认为是抑制凋亡的首要条件［6］。只有胞浆Survivin与P34有关，且只有Survivin位于caspases存在的胞浆中才能有效阻断凋亡。一个不能被磷酸化的Survivin不仅扰乱细胞分化，而且通过底物竞争的方式诱导凋亡，这提示胞浆

6、中和胞核中Survivin有不同的预后意义。1.4Survivin的异构体Survivin前体mRNA选择性剪接可产生不同的剪接异构体。1999年Mahotka［7］首先在肾癌细胞中发现2个Survivin异构体：SurvivinEx3和SurvivinZBOSurvivinEx3序列中缺少外显子3,具有抗凋亡活性，而SurvivinZB是把内含子作为隐蔽的外显子，不具备抗凋亡活性，相反可以作为天然存在的Survivin的拮抗剂。Survivin及其剪接异构体在肿瘤进展中可能发挥作用。在胃癌、肾癌组织中发现SurvivinEx3和Surv

7、ivinZB,且前者的抗凋亡作用明显高于后者。在癌中，SurvivinEx3的表达水平不随临床分期改变，而SurvivinZB的表达水平则随分期的增加而降低。Conway等［8］在人的组织内发现了3个Survivin剪接异构体Survivin140、Survivin128和Survivin40,3种异构体均表达于胚胎组织，而在胸腺和睾丸内只有Survivin140的高水平表达，Survivin40在分化成熟的组织内未见表达，只有包含BIR结构的Survivin140、Survivin128具有抑制caspase的功能。1Survivin与

8、肿瘤的发生发展研究认为，大多数凋亡信号所诱发的细胞凋亡都是通过效应性蛋白酶实现的。caspase3是由Fas基因介导细胞死亡的基本死亡因子，为关键效应性蛋白酶，阻断的凋亡过程；同时，Survi