神经病学新进展——谈神经保护剂的临床应用

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1、神经病学新进展-神经保护剂的临床应用一般认为，脑研究主要包括三个方面内容：　　⑴认识脑（understandingthebrain）　　⑵保护脑（protectingthebrain）　　⑶创造脑（creatingthebrain）　　其中认识脑是其它两方面的基础，并贯穿于所有研究领域之中。众所周知，神经细胞是神经系统的主体，在诸多神经疾病中，神经元损伤是主要原因，卒中、中毒、外伤、感染、变性等疾病皆因神经元受到致病因子的损害导致不可逆性功能丧失。因此，进一步掌握神经元损害时的病理生理变化，有的放矢地采取措施，有效地保护神经元

2、是卒中等神经疾病治疗的一个着眼点[1]。本文仅就近年来国内外有关神经元损伤及保护治疗的研究情况做一概述。　　一、神经细胞损伤的病理生理机制　　对脑（或脑神经元）损伤机制的研究经历了从器官水平到细胞水平再到分子水平的不断深化过程。　　较早的理论认为，神经元损害的分子机制包括：①钙超载--大量的钙离子内流；②兴奋性氨基酸的大量释放；③自由基对神经元的直接作用。三个方面相互影响。与其他组织细胞相比，钙在神经细胞损害中具有特别重要的意义。20世纪70年代末期，有作者认为，钙超载是导致中毒性细胞死亡的最后共同通路。在生理状态下，钙离子作

3、为细胞内信使参与了所有外来信号调控细胞功能的信号转导过程，也是细胞内代谢活动的重要因素。所以，胞内钙稳态的维持对生命活动至关重要。　　细胞损伤时，钙超载、膜结构破坏、能量代谢障碍与自由基的产生和伤害等互相影响，恶性循环光电子直接的后果是钙信赖性酶，如蛋白酶、磷脂酶、氧化酶、蛋白激酶C、ATP酶等的激活，导致所有损伤的进一步加剧。胞内钙对神经元生长、溃变及再生过程具有调节作用，也是兴奋性氨基酸神经毒作用的介导者。自由基参与脑损伤的研究主要是在脑缺血动物模型上进行的，同时由于自由基极不稳定，类别很多，定量和定性研究都有较大难度，但

4、氧自由基的损害作用已得到证实。对NO和NO合酶（NOS）的认识正逐步深入，NO作为正常神经递质有着不可替代的生理作用，但在病理状态下又直接加重对神经细胞的损伤。脑内兴奋性氨基酸在正常情况下作为神经递质对中枢神经系统的活动至关重要。脑损伤时，由于兴奋性氨基酸从神经末梢外排增加而摄取减少，使其在细胞外间隙蓄积引发神经毒作用。[2]　　近年来，人们已逐步从基因分子水平来观察和认识脑损伤，特别是对脑缺血损伤机制的认识[3]，提出了“操作级联反应”的概念。与以往不同，此概念包括兴奋性神经毒作用、梗死周围去极化、炎症和程度性细胞死亡（PC

5、O）等机制。它们由缺血缺氧引起，发生在不同的时间点上，彼此重叠且相互联系。级联反应以兴奋性毒性开始，主要部位在梗死中心区。由于能量缺乏，兴奋性氨基酸从胞内溢出，胞外浓度异常增加激活了突触后神经元受体，从而引发钙离子内流增加等系列反应。在损伤中心区，极联反应连续进行，神经细胞的损伤不可逆转。9　　然而，半暗区的情况是可逆的；随着损伤继续发展，梗死中心区可进一步扩展到半暗区，有效的治疗可打断级联反应，保护神经细胞，缩小损伤的范围。一般认为，半暗区的神经元功能障碍但结构完好，其功能与代谢状况和局部血流量有关。实验证实，梗死中心区和半

6、暗区释放的兴奋性氨基酸、钾离子像去极化波增强半暗区代谢一样触发扩散性抑制，扩散速度为3mm/min，使损伤由中心区发展到半暗区。及早应用NMDA受体拮抗剂可有效地抑制梗死周围去极化，逆转半暗区蛋白质合成的抑制，缩小梗死体积。炎症在神经细胞损伤中的作用也得到人们的重视，其通常由级联反应产生的大量细胞成分、自由基、炎性介质诱发开始，这些物质又可诱导白细胞和内皮细胞粘附分子表达。白细胞从血中到脑实质激活小胶质细胞，后者分泌多种细胞因子，如IL1、IL8、NTF等，对神经元产生直接损害。PCD在神经系统发育中有着积极的意义，大量神经细

7、胞通过PCD被清除，从而保证神经系统正常有序地发育成熟。神经组织损伤后发生的PCD（即凋亡）与死亡有本质上的区别，凋亡时神经元出现凋亡性皱缩及核固缩，细胞裂解成碎片，没有炎症发生；相反，坏死时神经元出现肿胀及膜破裂，细胞内容物外漏，表现为炎症过程。　　目前认为，凋亡的发生与氧化应激有关，细胞内过高的氧自由基通过细胞内信号转导引发凋亡；但必须指出，氧自由基并非总对神经细胞生存不利，一方面氧自由基水平过高导致神经细胞损害，另一方面，缺乏足够的应激将引起细胞内其他成分作用增强，也对细胞生存不利[4]。另外，也有学者认为，钙平衡失调与

8、凋亡有关，大量钙离子内流诱导神经元坏死，少量钙离子内流引起神经元凋亡；即梗死中心区为坏死，半暗区为凋亡。但脑损害时神经元损害更确切的机制尚需进一步研究阐明。　　二、保护神经细胞的治疗保护神经元是临床神经病学治疗的一个变革性概念　　它强调的是“早期”与“保护”两方面的意义。无论