药物设计学(酶抑制剂含实例).ppt

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1、第三章酶抑制剂和肽拟似物酶的基础知识、酶的特性及分类、酶的结构与催化功能、酶激动剂与抑制剂、抑制剂对反应速度的影响第一节酶抑制剂酶的抑制剂（inhibitor）：能使酶的催化活性下降而不引起酶蛋白变性的物质。（区别于酶的变性）•抑制剂对酶有一定的选择性•引起变性的因素对酶没有选择性?一、酶抑制剂的类型及实例抑制作用的类型：竞争性抑制（competitiveinhibition）?非竞争性抑制（non-competitiveinhibition）反竞争性抑制（uncompetitiveinhibition）不可

2、逆性抑制可逆性抑制抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆性结合，使酶的活性降低或丧失（reversibleinhibition）（irreversibleinhibition）抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团相结合，使酶失活①竞争性抑制剂竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心，阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。磺胺类药物抑制细菌生长。反应模式EES→E+PEIIKiS酶-底物复合物酶-抑制剂复合物抑制剂产物底物酶特点A）I与S结构类似；B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度；

3、C）排斥性抑制。丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶②非竞争性抑制反应模式E+SESE+PEI+S+I酶-抑制剂-底物复合物抑制剂+IEIS特点：a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间无竞争关系；b)抑制程度取决于抑制剂的浓度；c)一种旁若无人式抑制③反竞争性抑制反应模式E+SESE+P+IESI特点：a)抑制剂只与酶－底物复合物结合；b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度；c)一种条件性抑制。可逆性酶抑制剂实例：实例①黄嘌呤氧化酶抑制剂次黄嘌呤黄嘌呤尿酸痛风嘌呤代谢尿酸过多别

4、嘌醇奥昔嘌醇二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯（PABA）体内合成叶酸原料为微生物生长必要物质（FolicAcid）构成体内叶酸辅酶基本原料为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位实例②：二氢叶酸合成酶抑制剂－取代PABA位置生成无功能的化合物－阻碍DihydrfolicAcid生物合成－抑制细菌蛋白质合成L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯磺胺类药物的选择性：不影响人体的叶酸代谢，人体可从食物中摄取FAH2；微生物对磺胺类药物都敏感，微生

5、物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸（FAH2）结构极为相似：分子大小电荷分布磺胺家族的发展间接引起血压上升血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素转化酶（ACE）缓激肽缓激肽降解ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节血管扩张血管收缩血压上升醛固酮分泌肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸无活性10肽活性8肽大量存在于血管内皮细胞膜表面促进醛固酮的合成、分泌强烈收缩外周小动脉重吸收Na+和水，增加血容量0.1ppm仍有收缩血管作用

6、实例③血管紧张素转化酶抑制剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素转化酶（ACE）缓激肽缓激肽降解肾素453个氨基酸无活性10肽活性8肽活化AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAngiotensinIAngiotensin-convertingenzymeAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAngiotensinIIArg-Pro

7、-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgBradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro失活ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节实例③血管紧张素转化酶抑制剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors间接引起血压上升血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素转化酶（ACE）缓激肽缓激肽降解ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节血管扩张血管收缩血压上升醛固酮分泌肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸

8、无活性10肽活性8肽大量存在于血管内皮细胞膜表面强烈收缩外周小动脉0.1ppm仍有收缩血管作用实例③血管紧张素转化酶抑制剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors血管紧张素II受体AngⅡ拮抗剂氯沙坦AntiotensinIIReceptorAntagonistsACE抑制剂促进醛固酮的合成、分泌，重吸收Na+和水，增加血容量间接引起血压上升血管紧张素原血管紧张素I