专题一 兽药的毒理学试验和安全性评价.ppt

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1、专题一兽药的毒理学试验和安全性评价一般毒性试验:急性毒性试验亚慢性毒性试验长期毒性试验特殊毒性试验:“三致”试验致畸、致突变、致癌1第一节一般毒性试验一、急性毒性试验(1)经口或注射给药的急性毒性试验(2)经皮给药的急性毒性试验目的：（1）求出受试物的半数致死量（LD50）。（2）阐明受试物急性毒性的剂量-反应关系与中毒特征，为急救治疗措施提供依据。（3）为受试物的毒性作出初步判断，为其它毒性试验设计提供依据。2经口或注射给药的急性毒性试验1.动物小鼠（体重18～22g）、大鼠（体重180～200g）或其他敏感动物。应注明动物

2、的品系。每组小鼠不少于10只、大鼠不少于6只，雌雄各半，雌性应未产无孕。2.供试药物的配制一般用水为溶剂,将药物配成一定浓度的溶液.33.给药方式与最大体积灌胃法:一次最大灌胃量1.0ml/只(小鼠)4.0ml/只(大鼠)腹腔注射:一次最大注射量1.0ml/只(小鼠)3.0ml/只(大鼠)4.剂量与分组预试验全部致死的最小剂量LD100和全部存活的最大剂量LD0正式试验5-7个剂量组,组间剂量呈等比级数,其比值为1.2-1.4.45.观察指标动物一般健康状况，中毒表现和死亡过程。时间：7天。死亡动物：大体剖检、病理组织学检查（

3、必要时）6.LD50计算寇氏法计算供试药的LD50值及其95%可信限范围。7.结果判定大鼠一次经口LD50在1mg/kg以下为极毒，1～50mg/kg为剧毒，50～500mg/kg为中等毒，500～5000mg/kg为低毒，5000mg/kg以上者为实际无毒。5小鼠腹腔注射敌百虫LD50计算表组别剂量(mg/kg)对数剂量(Xi)实验动物数(ni)死亡动物数(ri)死亡率(pi)存活率(q)13002.47711000123602.55631020.20.834322.63551050.50.545182.71431070.7

4、0.356222.793810101.00合计---∑ri24∑Pi2.4∑q2.66计算LD50，代入下列公式：lgLD50=Xk-d（∑Pi–0.5)LD50=Lg–1[Xk-d（∑Pi–0.5)]式中Xk为最大对数剂量,∑Pi为死亡率的总和;d为相邻两组剂量比值的对数,d=lg1.2=0.0792则:LD50=Lg–1[2.7938-0.0792(2.4-0.5)]=Lg–12.6433=439.87(mg/kg)7经皮给药的急性毒性试验1.动物选用健康家兔（2.0～3.0kg）、豚鼠(350～450g)或大鼠(200～

5、300g)，每组动物不少于6只，雌雄各半。2.供试药物的配制供试药物如是固体，应磨成细粉状，过120目筛，并用适量水或无毒无刺激性赋型剂（橄榄油、羊毛脂、凡士林等）混匀。如为液体，一般不要稀释。83.给药方式脱去动物背部脊柱两侧毛发（不得损伤皮肤），脱毛后24小时检查皮肤，如无损伤才能进行试验。将供试药物均匀地涂敷于脱毛区，不应少于动物体表面积的10%，用塑料纸和两层纱布覆盖，再用胶布或绷带固定，以防脱落和动物舔食。敷药24小时。试验结束后，用温水或适当溶剂清除残留供试药。大鼠可采用浸尾方法给药。94.剂量与分组正式试验前，用

6、少量动物做预备试验，根据24小时内动物死亡情况，估计LD50的可能范围，以确定正式试验的剂量。一般分为4个剂量组，组间剂量呈等比级数。其比值为：1:1.5-3.0。若用赋形剂，需设赋形剂对照组。105.观察指标观察动物的全身中毒表现和死亡情况，观察时间为一周。若给药4天后仍有动物死亡时，仍需继续观察一周，对死亡动物应做大体剖检，必要时进行病理组织学检查。116.结果判定兔涂皮LD50在5mg/kg以下为极毒，5～44mg/kg为剧毒，44～350mg/kg为中等毒，350～2180mg/kg为低毒，2180mg/kg以上者为实

7、际无毒。12二、亚慢性毒性试验确定外来化学物质在动物1/10左右的生命时间内，反复多次接触后有无引起损害的观测过程。又称短期试验、亚急性毒性试验（Subchronictoxicitytest）。目的：1.毒性确定2.靶器官3.慢性毒性试验依据13试验方法1.动物一般选用大鼠(100～200g)或小鼠(15～20g)。有条件时，采用供试药物的靶动物鸡等。外购动物需饲养一周后才能供试验用。142.试验周期临床用药期（天）毒性试验给药期（天）1～314728309030天以上6个月153.给药方式试验周期给药途径14天大鼠、小鼠灌胃

8、鸡药丸28天以上混饲自由采食饮水不限164.剂量与分组大鼠20只/组，雌雄各半对照组低剂量组高于有效量，不出现毒性反应中剂量组高剂量组部分动物出现毒性反应或死亡但死亡数不超过20%175.观察指标分六大项，具体指标为：（1）健康状况每天（2）体重，饲料消耗2-3次/周（3）血