动物毒理学第七章 安全性毒理学评价.ppt

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1、第七章安全性毒理学评价本章提纲第一节概述一、基本概念二、毒理学安全性评价程序的内容三、安全性评价中应注意的问题第二节化学物安全性毒理学评价程序一、食品安全性毒理学评价程序第一阶段急性毒性试验第二阶段蓄积毒性和致突变试验第三阶段亚慢性毒性试验和代谢试验第四阶段慢性毒性试验和致癌试验二、兽药安全性毒理学评价程序第一节概述一、基本概念二、毒理学安全性评价程序的内容三、安全性评价中应注意的问题一、基本概念安全(safety)指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下,对人畜不产生任何损害,即不引起急性、慢性中毒,也不至于对接触者及后代产生潜在的

2、危害。安全性毒理学评价安全性毒理学评价(toxicologicalsafetyevaluation)指对人畜所使用化学物质的安全性作出评价的研究过程。即通过对实验动物和人畜的观察,阐明某种物质的毒性及其潜在的危害,对该物质能否投入市场作出取舍的决定,或提出人畜安全的接触条件。试验前的准备工作文献调研了解受试物的基本资料产品概述化学结构、理化性质、定量分析方法、成分和杂质、原料和中间体使用情况剂量、途径、效益、健康影响受试样品选用人畜实际接触和应用的固定产品,不用纯品,以反映实际接触的情况实验动物多用大鼠二、安全性毒理学评价程序的内容安

3、全性毒理学评价程序的阶段划分第一阶段急性毒性试验第二阶段蓄积毒性和致突变试验第三阶段亚慢性毒性试验和代谢试验第四阶段慢性毒性和致癌试验三、安全性评价中应注意的问题实验设计的科学性试验方法标准化良好实验室规范(GLP)标准操作程序(SOP)熟悉毒理学试验方法的特点评价结论的高度综合性毒理学实验的数据社会效益经济效益对环境质量和自然资源的影响第二节化学物安全性毒理学评价程序一、食品安全性毒理学评价程序第一阶段急性毒性试验第二阶段蓄积毒性和致突变试验第三阶段亚慢性毒性试验和代谢试验第四阶段慢性毒性试验和致癌试验二、兽药安全性毒理学评价程序一

4、、食品安全性毒理学评价程序第一阶段急性毒性试验第二阶段蓄积毒性和致突变试验第三阶段亚慢性毒性试验和代谢试验第四阶段慢性毒性试验和致癌试验第一阶段急性毒性试验目的了解受试物毒性强度、性质和可能的靶器官为选择进一步毒性试验的剂量和毒性判定指标提供依据测定经口LD507d喂养试验动物皮肤、粘膜试验吸入、刺激阈浓度试验联合急性毒性试验试验项目如剂量达每千克体重10g仍不引起动物死亡,则不必继续测定以LD50或7d喂养试验的最小有作用剂量(MEL)与人的可能摄入量比较:<10倍应放弃,不允许用于食品>10倍进入下一阶段毒理学试验10倍左右应进行

5、重复试验,或用另一方法验证结果判定第二阶段蓄积毒性和致突变试验蓄积毒性试验致突变试验短期喂养试验蓄积毒性试验目的了解受试化学物是否具有蓄积毒性项目蓄积系数法20d试验法凡急性毒性实验LD50>每千克体重10g的,可不进行蓄积毒性试验结果判定k<3强蓄积k≥3弱蓄积1/20LD50有死亡,且有剂量-反应关系为强蓄积,放弃1/2LD50有死亡,其他组无死亡为弱蓄积目的对受试物的遗传毒性和是否具有潜在的致癌性进行筛选项目(四选三)细菌诱变试验Ames试验为首选,其它有枯草杆菌试验、大肠杆菌试验小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析显性致死

6、试验、小鼠精子畸形试验和睾丸生殖细胞染色体畸变分析任选一项DNA修复合成试验致突变试验果蝇伴性隐性致死试验体外细胞转化试验小鼠淋巴瘤试验DNA合成抑制试验姐妹染色单体互换实验备选遗传毒性试验3项为阳性无论蓄积毒性如何,表示可能致癌性一般应放弃2项为阳性强蓄积性应放弃弱蓄积性专家评议,权衡利弊结果判定1项为阳性选择2项备选致突变试验2项备选为阳性无论蓄积性如何应放弃1项备选为阳性强蓄积性应放弃弱蓄积性进入第三阶段3项均为阴性无论蓄积性如何进入第三阶段结果判定短期喂养试验(30d喂养试验)目的进一步了解毒性作用初步估计无作用剂量(NOEL

7、)结果判定未发现明显毒性作用,综合其他试验作出初步评价有明显毒性作用,且有剂量-反应关系,应作进一步的毒性试验第三阶段亚慢性毒性试验 和代谢试验目的观察较长时间以不同剂量水平喂养后的毒性作用性质和靶器官初步确定最大无作用剂量(NOEL,NoObservedEffectLevel)了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据为评价受试物能否用于食品提供依据亚慢性毒性试验项目90d亚慢性毒性试验喂养致畸试验同批动物喂养繁殖试验传统致畸试验代谢试验(毒物动力学试验)结果判定以上述试验中任何一项最敏感指标的NO

8、EL与人的可能摄入量比较:≤100倍表示毒性较强应放弃100倍~300倍进行慢性毒性试验≥300倍进行安全性评价传统致畸试验目的了解受试物对胎仔是否具有致畸作用结果判定根据最敏感指标的NOEL评价代谢试验目的了解受试物在

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