阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展.pdf

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1、万方数据囫阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展陈发展，陆峥宰(同济大学附属同济医院精神医学科，上海200065)·综述·摘要：褪黑素能催眠药是近年催眠药物的研究热点。作为褪黑素受体激动剂和5·Hk受体拮抗剂的阿戈美拉汀，其作用机制独特，受到广泛关注。本品不仅具有抗抑郁作用，还表现出促睡眠效应。本文综述阿戈美拉汀的作用机制，以及其对睡眠的影响和药物安全性、耐药性的研究进展。关键词：阿戈美拉汀；褪黑素；催眠作用；失眠症中图分类号：R338．63：R971+．43文献标志码：A文章编号：1672-9188(2011)04-0214-05De

2、velopmentofagomelatineinthetreatmentofinsomniaCHENFa-zhan，LUZheng(DepartmentofPsychiatry,Ton留iHospitalofTon珂iUniversity,Shanghai200065，China)Abstract：Melatonin，ahypnoticdrughasbeenahotresearchprojectinrecentyears．Asamelatoninreceptoragonistand5-HT2creceptorantagonist

3、，agomelatinecauseswideattentionduetoitsuniquemechanismonantidepressantandsleep-promotingeffect．Thisreviewdescribesthedevelopmentofmechanism，impactonsleep，safetyanddrugresistanceofagomelatine．Keywords：agomelatine；melatonin；sleep-promotingeffect；insomnia苯二氮革类药物是催眠药的原型，

4、其通过与丫-氨基丁酸(GABA)的苯二氮革受体结合引起Q心A的构像变化从而增强GABA的活性，达到促睡眠作用。过去，GABA路径一直是催眠药物开发的主要目标，随着高亲和力的褪黑素(MT。-MT2)受体激动剂瑞美替昂(ramelteon)的上市，褪黑素能催眠药成为近年催眠药物的研究热点。法国施维雅公司研制的阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan／Thymanax)是新型褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，2009年2月获欧盟批准上市用于成人抑郁症的治疗，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性，在于其独特的作用机制[1】。收

5、稿日期：2010-09-06；修回日期：2011-01．25作者简介：陈发展，硕士研究生，研究方向为精神分裂症的早期诊断和治疗。通信作者：陆峥。主任医师、教授，硕士研究生导师，研究方向为焦虑障碍及心境障碍的基础与临床．本文就阿戈美拉汀的作用机制，对睡眠的影响和安全性、耐药性的研究进展作一综述。l褪黑素与睡眠Lemer于1958年即明确了褪黑素(N-乙酰-5．甲氧色胺)的特性，此后开展了大量关于褪黑素对睡眠作用的研究，主要集中于控制和调节睡眠节律，对入睡和睡眠维持的影响，以及抗氧化和抗癌特性瞻】。1994年人体中褪黑素受体及其作用

6、机制被成功克隆b】，通过激活褪黑素受体来治疗睡眠节律紊乱和其他睡眠障碍的药物研发逐渐引起关注。内源性褪黑素由松果体的垂体前叶分泌，并作用于集中存在于双侧视交叉上核(SCN)的褪黑素受体，参与调节哺乳动物的昼夜节律。血褪黑素浓度具有昼夜变化的特点n】，而SCN是人体昼夜节律的主要调节器。SCN冲动的输入影响了褪黑素的分泌，而褪黑素本身又具有调控SCN活性的作用。人万方数据陈发展，等．阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展．2011年第32卷第4期医药专论类褪黑素时相反应曲线显示，早晨时相延迟，而在下午或晚间出现时相前移H1。暴露于刺激时，

7、如光与外源性褪黑素可产生睡眠周期的昼夜节律转变与运动活动的提前(时相前移)或延迟(时相延迟)⋯。褪黑素时相移动的作用机制目前尚未完全清楚，但是SCN内的褪黑素受体在整个过程中发挥着重要的作用。虽然关于两个褪黑素受体(MT。和MT：)的确切机制尚不完全清楚，但是有证据显示，MT：在褪黑素的时相移动活性中发挥更加重要的作用，而MT．与褪黑素的睡眠相关活性有关巧1。2作用机制2．1从松果体到阿戈美拉汀Adam等拍3和Yous等口1将褪黑素能配体作为治疗药物，并合成了一系列褪黑素的奈衍生物。由于这些合成物的奈环较褪黑素的吲哚结构具有更高

8、的脂溶性，更容易透过血脑屏障进入脑内。VanReeth等哺3在叙利亚仓鼠中进行的电生理研究证实，这些褪黑素的奈衍生物可激活褪黑素受体。这一化合物后来被命名为阿戈美拉汀。Ying等口1的研究显示，阿戈美拉汀可强有力地与褪黑素受体结合，抑制环磷酸腺苷(cAMP)合成