药物非临床药理毒理研究与评价.pdf

《药物非临床药理毒理研究与评价.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、药物非临床药理毒理研究与评价张晓颖2013/11/01内容概要•药物非临床药理毒理研究主要内容•非临床指导原则体系的历史和现状•对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•毒理学研究中应考虑的关键问题•个人感悟药物非临床药理毒理研究主要内容•有效性：药效学研究–体内和体外–多种模型–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）•毒性：毒理学研究–药物一般药理学研究技术指导原则–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指

2、导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•PK行为：药代动力学研究–药物非临床药代动力学研究技术指导原则非临床指导原则体系的历史•1993版：卫生部药政局–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）–系统总结，探索经验•1999版：ICH指导委员会–药品注册的国际技术要求–系统介绍，制定全新指导原则•2005版：国家食品药品监督管理局–转化国外现有指导原则–丰富指导原则体系非临床指导原则体系的现状（2013版）•关键点：–中化药合并–毒代动力学常规要求–动物数增加–阶段性符合国际现

3、状–方法学问题–受试物方面分别表述–GLP相关要求•现有指导原则的修订/合并：–一般药理学研究合并修订–急性毒性研究合并修订–长期毒性研究合并修订–刺激性研究合并修订–药代动力学研究修订•新指导原则的制定：–供试品分析–毒代动力学–QT间期研究对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析•药物非临床药代动力学研究技术指导原则•药物毒代动力学研究技术指导原则•药物单次给药毒性研究技术指导原则•药物重复给药毒性研究技术指导原则•QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1.关于中药、天然药物2.生物样品分析方法–稀释可靠度–残留–组织分布样品–需提供的色谱图3.

4、物质平衡4.药物代谢酶及转运体研究5.放射性同位素标记技术6.关于采样点7.关于胆汁排泄8.术语变更1.关于中药、天然药物•修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考•修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考1.关于中药、天然药物•研究对象：活性成分、活性代谢产物–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成

5、分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）2.生物样品分析方法：a.稀释可靠性（增加）•目的：样品稀释不应影响准确度和精密度•方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性•要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数2.生物样品分析方法：a.稀释可靠性（增加）•Casestudy本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。取XXX的稀释质控样品，用大鼠空白血浆稀释10倍后，进行6样本分析，

6、根据当日标准缺陷计算每一个样本测得浓度。测得的XXX精密度和准确度分别为6.9%和3.3%，该结果表明XXX大鼠血浆样品经空白血浆稀释10倍后，测定不影响结果的准确性。2.生物样品分析方法：b.残留（增加）•目的：残留最小化•方法：在方法验证期间，测定标准曲线定量上线浓度后测定空白样品；在样品分析期间，测定高浓度样品和分析下一个样品之前测定空白样品•要求：通常残留应不大于定量下限的20%2.生物样品分析方法：c.组织分布样品（变更的要求）•修订前：每个分析批应建立标准曲线（组织分布试验时，可视具体情况而定）•修订后：–只需验证特异性、日内精密度和准确度等–通常选择一、两种代表组织进行验证

7、–同一天内进行不同组织样品测试时，用代表性组织作为基质建立标准曲线，但质控样品应采用目标空白组织制备–根据当日标准曲线计算质控样品的浓度，若相对偏差在±15%之内，则可共用一条标准曲线，否则采用和待测组织样品的空白组织建立标准曲线2.生物样品分析方法：c.组织分布样品（变更的要求）•CaseStudy2.生物样品分析方法：d.需提供的色谱图（变更的要求）•修订前：提供20%受试物样品测试的色谱图或其他原始数据的复印件•修订后：在现场