临床药理学研究药物研发评价的决策依据.pdf

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1、中国医药报/2014年/4月/17日/第007版研发平台临床药理学研究：药物研发评价的决策依据——创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑国家食品药品监管总局药品审评中心张学辉卓宏王涛鲁爽临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等，是药物临床试验的重要组成部分。为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则的基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行系统阐述，以期在监管

2、机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。临床药理学研究的基本任务在药物临床试验中，临床药理学研究的基本任务是应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中的安全性和有效性的评估。其研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。为

3、便于叙述，以下将临床试验分为早期临床试验阶段（Ⅰ~Ⅱa期）和后期临床试验阶段(Ⅱb~Ⅳ期)。早期临床的药理学研究早期临床试验几乎全部是临床药理学相关研究。早期临床试验承接药物非临床研究（主要指毒理学实验、药动学实验和药效学实验）的结果，将其转化到人体中开展耐受性试验、药动学试验和药效学试验。其主要目的在于：对非临床研究的动物实验结果进行概念验证，并分析人和动物的种属差异；初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。1.首次人体试验剂量的选择首次人体试验是创新药物

4、研发过程中的重要里程碑之一。在物种差异尚未完全明确的情况下，本试验是安全性风险最高的临床试验，因而在试验设计和具体实施上要格外慎重。试验中，最大推荐起始剂量的具体算法可参考国内外相关指导原则；最大剂量根据动物毒性实验的结果或同类产品应用的剂量来确定，起码应相当于或略高于拟临床常用剂量的高限。2.耐受性试验耐受性试验以非治疗为目的的，常在健康志愿者或者某类患者中进行。从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。进行耐受性试验时，结合开展药动学研究进行，可以获得更多的安全性方面的暴露量-效应关系

5、信息。试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后的症状、体征、实验室检查。要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论，如耐受剂量、毒性反应。目前我国新药研发过程中对心脏安全性评估的关注不足，较少开展全面的QT/QTc(TQT)试验，研究技术和数据质量与国外存在差距。建议在非临床或临床试验阶段，根据获得的QT/QTc延长结果，进行获益风险评估，并决策是否进行TQT试验。3.临床药动学研究第1页共3页早期临床试验，通常在健康受试者中进行下列研究：（1）单次给药的药动学研究；（2）多次给药的药动学研究；（3）如果是口服制剂，

6、需进行进食影响研究；（4）人体药物代谢物确证、生物转化、物质平衡、代谢物的药动学及生物活性等研究；（5）对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢产物水平远高于已知或已进行评价的实验动物种属中的水平时，应考虑进行非临床安全性评价；（6）完善与药代相关体外研究，如：血浆蛋白结合率，药物代谢酶和转运体的表型、抑制和诱导等；（7）完善遗传多态性与药物基因组学相关体外研究。目前在我国的临床药代动力学研究申报资料中，多数仅完成单次给药、多次给药和食物影响的研究。而上述第4~7项下的研究或未进行，或者不完善，希望引起申请人和研究机构的重视，在今后研究中予以加

7、强。申请人应加大研究投入，研究机构应提升研究水平，审评部门也应逐步提高相关要求。4.临床药效学研究药效学研究可以是独立的试验，但更多采用药动学-药效学（PK-PD）结合模型进行研究，通常在Ⅰb、Ⅱa阶段选择在目标适应证患者中进行。因目标适应证患者的疾病状态可能对药物的药动学产生重要影响，通常同时进行目标适应证患者的药动学和药效学研究。研究项目包括单次给药和／或多次给药的PK-PD研究，也可进行群体药动学研究。进行药效学研究时，需重点考虑所选择的效应终点（即临床终点或替代终点、生物标记物）的基础及测定方法。选择效应终点时，通常考虑以下因素：与疾病的

8、发病机制和进程的相关性；与药物作用机制的相关性；检测方法的可行性。效应终点可以选择一个或多个，而多个效应终点可以提供更大的信息量。既可以