熊果苷中间体单乙酰对苯二酚的制备文献综述

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1、文献综述熊果苷中间体单乙酰对苯二酚的制备1熊果苷概论熊果苷作为一种天然存在的化学物质，首次发现于熊果属的植株叶子中。该属植物主要分布于西欧、北美一带，国内未有其分布的报道。以后的研究发现，在杜鹃花科、蔷薇科以及虎耳草科等不同属种的植株中也发现有熊果苷的存在。熊果苷化学名称为对羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，分子结构如图l所示。其药理活性报道有利尿、抗菌并与可待因(codeine)具有等效的镇咳效果[1,2]。自20世纪90年代以来，研究者发现熊果苷作为酪氨酸酶的抑制剂，能阻断多巴以及多巴醌的合成，从而有效地抑制黑色素的生成，具有美白作用，

2、且对皮肤没有刺激性，毒副作用小[3]。熊果苷作为美白剂广泛应用于化妆品中，国内外市场需求十分巨大，是美白祛斑类化妆品的首选主要原料。2熊果苷的药理作用2.1抑制黑素的生成黑素是深色素类物质的一种，能引起皮肤的着色，是在黑素细胞（Melanocyte）中由苯丙氨酸或酪氨酸经氧化等一系列生化反应生成的。熊果苷是酪氨酸酶抑制剂，它阻断多巴及多巴醌的合成，从而扼制黑素的生成。1992年Daeda报道了人黑素细胞培养中熊果苷去色素作用的机理[4]。结果表明，熊果苷抑制了培养人黑素细胞的酪氨酸酶活性,但该浓度下的熊果苷对细胞不呈现毒性。熊果苷不影响

3、酪氨酸酶的mRNA的表达。经电子旋转共振（ESR）光谱仪测定真黑素（Eumelanin）自由基，确认熊果苷能有效地抑制黑素的生成。酪氨酸酶抑制动力学和机理的研究表明，熊果苷作为这种酶的竞争抑制剂具有可逆性。用L-酪氨酸和L-多巴作底物的研究显示，这种机理涉及熊果苷与L-酪氨酸在酪氨酸酶活性部位的竞争。以上结果表明，6熊果苷在人体中去色素机理涉及到黑素体中酪氨酸酶活性的抑制，而不是酪氨酸酶的表达和合成。2.2临床应用（1）熊果苷具有利尿和抗菌活性日本将熊果叶作为生药收入药典，但纯的熊果苷效果不佳。（2）熊果苷对免疫抗炎有协同作用所用熊果苷

4、来自熊果叶，研究它与氢化泼尼松或地塞米松对类型IV变态反应诱导的免疫抗炎协同作用。结果表明，熊果苷能增强氢化泼尼松或地塞米松对苦基氯和羊红细胞延迟型过敏性的抑制作用[5]。3熊果苷的植被方法已报道的熊果苷的合成方法主要有天然产物提取法[6]、植物组织培养法[7]、酶转化法[8]和化学合成法[9,10]。前三种方法由于产率低或者提取步骤复杂等原因在目前状况下不适合工业化生产。现在市场上所供应的熊果苷大多是通过化学合成法生成。3.1天然产物提取法主要利用铅盐法[11]。其一般步骤是：含熊果苷的植物叶子采集加工一用乙醇或水作萃取→将萃取液过滤

5、，并将过滤物洗涤，合并滤液→将滤液用饱和的中性乙酸铅水溶液处理，沉淀其中的有机酸、酚酸、鞣酸、黄酮类等成分，生成不溶性铅盐沉淀→滤出沉淀，滤液用碱性铅水溶液使熊果苷生成非水溶性铅盐沉淀→滤出沉淀，悬浮于蒸馏水中，向悬浮液通入硫化氢气体，生成胶态的硫化铅沉淀，调节pH，防止熊果苷水解→将硫化铅胶状沉淀用抽滤法抽出，滤物水洗，合并滤液→将滤液减压浓缩，即可离析出满足化妆品之需的熊果苷晶体。1996年，Matsuda等从六种熊果叶中得50%乙醇提取物[12]，进一步分离后得到熊果苷粗品，占熊果叶干重的5%左右。也可采用柱层析法。利用大孔吸附树

6、脂分离等现代分离手段，从萃取液中得到熊果苷。但是这方面的研究未见报道。熊果苷在熊果叶中的含量低，分离步骤繁多，提取物中熊果苷的纯度不高，故经济应用价值不大。但是由于现代人追求纯天然绿色化妆品的理念，仍然有厂家从植物叶子中提取天然熊果苷，作为高档美白化妆品中的添加剂。由于含熊果苷的天然植物来源困难，近年来兴起利用植物细胞培养来生产熊果苷的研究。63.2植物组织培养法该方法主要是利用植物细胞强大的糖基化能力，将外源氢醌转化为熊果苷。1992年，横山峰幸[13]报道说，在长春花(Catharanthusroseus)植物细胞培养悬浮液中加入氢

7、醌，可制得熊果苷。该研究表明，细胞培养时间及添加氢醌的时机对产率的影响极大，该文献所报道的熊果苷最高产率为9.2g/L。林口能孝[14]等利用长春花细胞培养法合成熊果苷。该方法将长春花细胞在培养基中于暗处摇床培养8天，过滤，将收集的细胞在新鲜培养基中再培养四天，新培养基中加入浓度为22g/L的氢醌水溶液，可得到147mg熊果苷／g(细胞干重)。在国内，2001年赵明强[15]等研究者报道了应用人参毛状根细胞培养合成熊果苷的方法。该研究表明，培养22天的人参毛状根细胞更换含氢醌底物的培养基后，氢醌浓度为2mmol/L，持续转化24小时后，

8、所合成的熊果苷占细胞干重的13%，转化率可达89%。该方法采用人参毛状根细胞合成熊果苷的优点是，终产物只需进行简单的处理即可添加于化妆品中，因为人参细胞本身也含有多种活性物质，如人参皂甙等，适应化妆品的要求