I型糖尿病自身抗原

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1、I型糖尿病自身抗原目前认为I型糖尿病自身抗原有GAD、IA-2、IA-2β、ZnT8和胰岛素。1、谷氨酸脱羧酶（GAD）谷氨酸脱羧酶是人体内存在的酶蛋白，有两种同功酶GAD65、GAD67，广泛存在于人的胰岛及脑组织中，对胰岛的作用是作为旁分泌和自分泌信号。B细胞中的64K蛋白质自身抗原即为GAD，I型糖尿病患者血清中存在的64K抗体即为GAD抗体。GAD是破坏胰岛细胞，引起1型糖尿病的关键抗原，当前的研究认为致病机理与科萨奇病毒B组（CVB）感染有关。CVB的非结构蛋白2C中的6个氨基酸组成序列与胰岛B细胞中自身抗原GAD65抗原相同。抗

2、体与GAD65抗原和2C蛋白之间有交叉反应，含有同源序列的蛋白质能刺激IDDM（胰岛素依赖型糖尿病）患者外周淋巴细胞增生。2、酪氨酸磷酸酶（IA-2） IA-2和IA-2β是继GAD之后被确认的另两个胰岛细胞的自身抗原，两者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域，是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成员，但其去磷酸的催化活性至今未被证实，生理功能也不明确。IA-2和IA-2β均为Ⅰ型跨膜糖蛋白，各含979和986个氨基酸残基，分子量分别为106000和108000，编码基因分别位于人第2号(2q35)和第7号(7q35)染色体

3、上。两者都由一胞外结构域、单一跨膜结构域和一胞内结构域组成，全长有42%的一致性，在胞内结构域有74%的同源性。IA-2和IA-2β主要存在于胰岛α、β、δ细胞，胰腺α、β细胞瘤，垂体，脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中。IA-2和IA-2β抗原均位于胞内结构域的羧基端，其抗体主要识别构象性抗原表位，IA-2和IA-2β有共同的抗原表位和各自特异的抗原决定簇。文献报告IA-2Ab存在于60%～80%的新诊断的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为40%～60%，而在健康人群中的阳性率约为1%。IA-2βAb在新诊断的1型糖尿病患者的阳性

4、率为45%～60%，稍低于IA-2Ab的阳性率，两者的阳性率均随着病程的延长和1型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降。IA-2Ab和IA-2βAb的特异性较GAD-Ab高，在不伴1型糖尿病的自身免疫疾病的患者中较少发现，对一级亲属阳性预测价值达75%。新近研究发现，98%新诊断的1型糖尿病患者至少存在一种胰岛自身抗体阳性，80%存在两种以上，而健康人无一人同时存在两种以上抗体。3种抗体(IA-2Ab、GAD-Ab和IAA)均阴性的一级亲属5年内发生糖尿病的危险度小于0.5%，仅一种抗体阳性的发病危险度为15%，两种抗体阳性为44%，三种抗体均阳

5、性的危险度为100%。现认为联合检测IA-2Ab、GAD-Ab和IAA是预测1型糖尿病的最可靠的免疫学标志，由于IA-2Ab与IA-2βAb显著相关，所以在联合IA-2βAb并不进一步增加检测的敏感性和阳性预测值。IA-2Ab和IA-2βAb的检测主要采用酶联免疫吸附分析法(ELISA)和放射配体分析法(RLA)，其中RLA所需标本少，可进行半自动化操作，省时省力，适于在高危人群和少年儿童中进行普查。3、胰岛素（IA）胰岛素在胰岛β细胞中合成，胰岛素的分子量5700，由两条氨基酸肽链组成。A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸。A-B链之间

6、有两处二硫键相连。胰岛素的主要生理作用是调节代谢过程。对糖代谢：促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制糖异生，使血糖降低；对脂肪代谢：促进脂肪酸合成和脂肪贮存，减少脂肪分解；对蛋白质代谢：促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质合成的各个环节以增加蛋白质合成。总的作用是促进合成代谢。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素，作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。1型糖尿病患者，由于自身胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌绝对不足，在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗以维持生命和生活。3、锌转运蛋白

7、8（ZnT8）锌转运体家族是近年来发现的一类锌离子转运体。迄今为止，已发现10个ZNT基因，命名为ZNT1-ZNT10。ZNT8是ZNT家族中的一员，最初发现在胰岛β细胞中特异表达，与胰岛素份合成、储存和释放相关。ZNT8基因（Slc30a8）rsl3266634单核苷酸多态性(SNP)与II型糖尿病发病风险增加有关。SLC30a8的多态性位点rsl3266634的非同义突变会引起这种蛋白质的羧基末端发生精氨酸至色氨酸的（Arg325Trp，CGG＞TGG）改变，这种变异会使蛋白质发生功能性的变化并影响转录后的修饰机制。最新的研究表明，ZN

8、T8还分布在其他内分泌器官和组织中，如甲状腺滤泡上皮和肾上腺等，提示ZNT8可能是一种内分泌相关的锌转运体。并且和I型、II型糖尿病相关，目前作为I型糖尿病的新抗原。4、胰岛细胞