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1、抗疟疾药的研究进展【摘要】：青嵩素类化合物是含过氧桥的化合物，在治疗多约抗纱性恶性疟疾方面卓有成效，所以在廿前抗疟药中处于首选药物。除此之外，该类化合物还具有抗肿瘤、抗真菌、抗心律失常、抗寄生虫等活性。木文就对青蒿素及其衍生物和其他抗疟药物进行概述和总结。【关键词】：青蒿索及衍生物；抗疟药；研究进展1972年，我国科学家屠呦呦等从菊科植物黄花ArtemisiaannuaL.)中提取出抗疟活性成分青蒿素(artemisinin,1),成为抗疟药物发展史上的里程碑。青蒿素为一种含冇过氧桥结构的新型倍半菇内酯，对各种疟疾均冇疗效，具冇高效、快速、低毒、安全等特点皿。但在随后的临床使用中发现青
2、蒿素具有口服活性低、溶解度小、半衰期短等缺点，因此相继开发出其衍生物：二氢青蒿索(2)、蒿甲醴(artemether,3)、蒿乙S^(arteether,4)及青蒿琥酯钠(sodiumartesnate,5),其中蒿甲醯为我国具有自主知识产权的新药。由于该类衍生物克服了青蒿素溶解性差的缺点，临床屮已可以通过口服、注射和透皮吸收等途径进行给药。在治疗儿童疟疾时，该类药物还显示了低毒、抗疟谱宽的优点⑵。1・青蒿素的研究随着对青蒿索生物活性研究的深入，冇关青蒿索衍生物和类似物的结构改造研究已成为研究热点。文献报道的青蒿素衍生物发挥的生物活性均与其结构屮的9a-9c过氧桥结构有关。因此，结构改
3、造都是在保留过氧桥键结构的基础上进行的，主要集中在9位、10位进行结构修饰，其中，以10位的修饰最为常见。1.1青蒿索9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，当甲基由R型转为S型时，抗疟活性降低，其原因可能是该位置对过氧化结构存在立体障碍。Ekthawatchai等合成了青蒿索9位衍生物6a〜6h,除化合物6a夕F(ECso=l.9nmol-LT),其他的活性均低于二氢青蒿ECso=2.9nmol-L-1),并且9位取代基的立体构型对活性具冇重要的影响。Liao等⑶通过制得青蒿烯关键中间体，然后经Micheal加成反应，制备了9位取代青嵩素衍生物9a〜9c,所有的化合物对伯氏疟原虫K
4、173均冇活性，且9a活性比青蒿索强9倍。1.2青嵩素10位结构修饰青蒿素10位结构修饰衍生物是目前青嵩素衍生物中种类最多的一类。根据10位成键类型，又口J以分为C一0键、C一N键、C-C键及c—S键4种类型衍生物，其中后三者亦称为脱氧青蒿素类衍牛物。青蒿素10位C—O键、C—N键、C—S键取代衍生物嵩甲瞇、嵩乙瞇等衍生物在体外貝有很好的抗疟疾活性，但体内生物利用度却较差，究其原因主要是其在体内经轻基化迅速代谢，并且产生具有神经毒性和半衰期短的二氢青蒿素。研究表明，在10位引入苯基可以增强青蒿素衍生物的代谢稳定性。ONeill等报道了具冇抗疟活性的10位芳香醯衍生物10a〜并且分别得到
5、了B两种异构体，其中以B异构体居多，在对抗氯嗤K1虫株及氯嗤敏感型HB3虫株的体外实验中，上述化合物的活性均优于青蒿索及蒿甲瞇。小鼠体内代谢实验表明，苯环结构能够有效抑制酶对该类化合物的代谢，使该类化合物的半衰期得以延长。李英等以4■二甲氨基毗呢（DMAP）为催化剂合成了一系列具有抗疟活性的10位竣酸酯衍生物lla〜：Lid,所冇化合物均为Q■异构体，经鼠疟抗氯噬疟原虫株筛选发现，部分化合物活性比青蒿素高10倍以上，表明酯类衍生物中的大休积基I才I有利于该类化合物的稳定。Yang等将二氢青蒿素与芳香胺在酸的催化下制备了10个芳香胺取代青蒿素衍生物12a〜12j,体外抗疟活性研究显示，该
6、类化合物具有比青蒿素更高的抗K173活性。Hindley等人合成了哌呢连接的青蒿索醸衍生物13a〜13e,其对K1和HB3体外测试结果显示，部分化合物具有与蒿甲瞇相当或更好的活性。在前期工作的基础上，Oh等⑷尝试将青蒿素10位的碳硫键更改为碳氮键，经BF3-Et20催化合成了三醴取代青蒿素衍生物14a~14f,该类化合物对人结直肠癌上皮细DLD-1.胶质瘤细胞U-87、宫颈癌细B16等多种肿瘤细胞HeLa、宫颈癌细胞SiHa、胶质瘤细胞A172和黑色瘤细胞胞具冇很好的抑制活性。,QCH3,CIl2Cl{2COOll,y]Qjz12a42jR=H,Me,CF“OMe.F.CLnapthy
7、llla-lldcirg2.青蒿索衍生物嵩甲瞇和青嵩琥酯进入体内迅速转化成活性代谢产物双氢青嵩素。这类化合物对抗氯唾恶性疟有效，作用迅速、低毒、无交叉抗性。缺点是复燃率高，如果疗程少于7天，复燃率往往超过10%o这主要是由于这类药物半衰期短及口服牛物利用度低，易岀现耐药性，故此现有的复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药。2.1青蒿素和伯氨哇联合用药青蒿素具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点，能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟
