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1、辛伐他汀治疗骨质疏松的实验研究进展首席医学网2011年01月04IEI22:09:14Tuesday【关键词】骨质疏松;辛伐他汀我国60岁以上人群骨质疏松(OP)的发病率已达10%,因此，对OP的预防和治疗显得尤为重要。他汀类药物作为降低胆固醇的主要药物，具有稳定动脉斑块、抗炎和抗氧化作用，临床应用广泛。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发牛率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度。随着对成骨细胞的发育分化、激活和作用机制进一步深入研究证明，辛伐他汀是通过增加竹细胞中竹形态发生蛋白203MP2)的基因表达而激活成骨细胞，促进新骨形成，并且
2、不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，可能成为新的有效的治疗OP的药物而成为近来研究的热点(1,2)o1辛伐他汀的一般特性辛伐他汀为无活性内酯，口服吸收后主要水解为相应的P疑酸结构，此结构是催化胆固醇合成的早期限速酶3疑基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶的抑制剂。辛伐他汀对有效降低血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋口胆固醇(LDLC)、廿油三酯(TG)和极低密度脂蛋口胆固醇(VLDLC)及升高高密度脂蛋口胆固醇(HDLC)的浓度。辛伐他汀在肝脏屮的浓度明显高于其他组织，在体内人部分被肝组织摄取，由胆汁排泄，95%可与血浆蛋白相结合。2BMP2与骨形成
3、骨组织屮成骨细胞的主要功能是沉积钙质形成新骨质并填充破骨细胞所致的骨陷窝，维持骨吸收与骨形成之间的动态平衡。成骨细胞的产生、增殖、分化受多种因素的调节，其中BMP2在成骨细胞分化过程屮起非常关键的作川(3)。骨诱导生长因子BMPs是促进成骨细胞分化和骨发生的因子。BMP2是储存在骨内的BMPs家族成员之一，具有丝氨酸/苏氨酸蛋口激酶结构，其信号传递机制与TGFB受体类似cBMP2从两方血促进骨形成:一是促进成骨细胞分化。骨基质中的BMP2可募集骨髓干细胞并诱导骨髓十细胞分化为成骨细胞及软骨细胞，再通过钙盐沉积形成新骨。BMP2还诱导间叶细胞屮成骨细胞的分
4、化及幼骨的重塑。BMP2在骨的再生和修复过程屮也促进成骨细胞的分化并抑制其凋亡。二是促进其他成骨因子的表达。BMP2能够增加成骨细胞标志基因OPN,Cbfal,ColIalphal,BSP,ALP,fabp4(脂肪酸耦联蛋白4)等的表达(4),这些基因的相应蛋白在成骨细胞分化中起非常关键的作用。3实验研究进展3.1体外实验研究进展:1999年Mundy等〔2)为了获取促进成骨细胞分化和骨形成的物质，对3万多种化合物或者人工合成化合物进行动物实验筛选，将大鼠BMP2启动子(・2736/+114bp)携带的荧光素嗨标记基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察
5、荧光活性来评价启动子的作用。发现他汀类药是唯一•能增加这些细胞荧光活性的物质。由于荧光活性的增加很快被HMGCoA还原酶的代谢产物一甲疑戊酸所阻滞，因此认为他汀类药对骨形成的影响可能与抑制该酶活性有关。Sugiyama等(5)随后发现在人骨肉瘤细胞培养中，辛伐他汀能激活BMP2的启动子，诱导BMP2mRNA和蛋口的表达，提示其具有刺激骨形成的作用。Maeda等(6)研究证实，辛伐他汀可增强成骨细胞系(MC3T3E1)和大鼠骨髄基质干细胞(BMSC)碱性磷酸酶(ALP)活性和矿化，且呈剂暈时间依赖性。这种刺激作用在相对低的剂暈即被观察到,提示辛伐他汀可通过
6、促进成骨细胞分化影响骨的形成。国内曾天舒等⑺发现，辛伐他汀浓度在0.125〜3.0pmol/L之间可促进成骨细胞增殖，在0.125〜1.5pmol/L之I'可随辛伐他汀浓度增离而促增殖效应增加，各浓度组之间差异显著(P<0.05),于1.5pmol/L时达到最大作用，随后浓度增高,作用增加不明显(P>0.05)。因此认为辛伐他汀可以促进成骨细胞增殖，口.在一定范围内存在明显的量效关系。宋纯理等(8)研究结果证实，辛伐他汀可在体外促进人鼠骨髓基质干细胞的成骨分化，同时抑制其向成脂方向分化。蔡俊等(9)10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分
7、化，实验组Cbfa1蛋白表达水平和ALP的活性增高°Sonobe等(10〕在以地塞米松(10・8mo”L)为阳性对照的前提下，证实，辛伐他汀不能显苦增强基质矿化、ALP的活性及OCN的表达,提示辛伐他汀不能促进骨髓源性间充质干细胞骨形成。3.2体内实验研究进展去卵巢大鼠是体内实验应用最多的OP模型。Oxlund等(11)发现,高剂量(20mg/kg,每夭2次)辛伐他汀在促进去卵巢人鼠密质骨骨密度增加的同时，抑制松质骨骨量的丢失。Jiang等(12)应用pCT技术检测骨小梁结构证实，辛伐他汀(10mg/kg/d,给药5w)可阻止去卵巢大鼠股骨远端松质骨骨量
8、的丢失。郑杰等(13)通过体内给予不同剂量(10,20mg-kg-1-d-1,给
