【精品】肝癌治疗的新型纳米药物研究

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1、项目名称：肝癌治疗的新型纳米药物研究首席科学家：杨祥良华中科技大学起止年限：2012.1至2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容1、拟解决的关键科学问题肝癌被称为“癌中之王”，严重危害我国人民的生命健康，近几十年来，肝癌的药物治疗仍未取得突破性进展。本项目围绕新型纳米药物改善肝癌治疗效果这一中心目标，拟解决以下三个关键科学问题：(1)设计与构建新型纳米药物，突破肝癌生理屏障，提高肝癌细胞靶向性肝癌组织不规则脉管系统、组织间液高压、以及肝癌特殊的肝硬化病理特征产生的纤维化样胞外基质构成了肝癌复杂的生理屏障，导致抗肝癌药物不易穿透到离血管较远的组织细胞，并且抗肝癌药

2、物的非选择性杀伤对正常肝功能的破坏严重影响治疗效果。因此，设计、构建能突破肝癌生理屏障、对肝癌细胞具有良好靶向性的新型纳米药物是改善肝癌药物治疗效果的第一个关键科学问题。(2)发展新型纳米药物，降低肝癌细胞耐药性肝癌细胞膜上固有的高表达ABC蛋白及肝脏独特的代谢解毒机制，使肝癌对化疗药物普遍具有耐药性。最近研究表明，肝癌中存在的癌干细胞也是导致耐药的重要原因之一。因此，针对肝癌的耐药机理，设计、构建能降低肝癌细胞耐药性的新型纳米药物是改善肝癌药物治疗效果的又一个关键科学问题。(3)发展新型纳米药物，调控肝癌免疫微环境肝脏先天具有免疫抑制特征，同时肝癌细胞分泌抑制性细胞因子，抑制

3、树突状细胞(DC)的活化以及CTL和NK细胞的功能，躲避免疫攻击，并且肝癌组织招募大量抑制性免疫细胞Treg等，进一步造成了肝癌免疫逃逸。因此，发展多靶点调控肝癌免疫微环境的新型纳米药物，改善肝癌药物治疗效果是本项目拟解决的第三个关键科学问题。2、主要研究内容本项目紧紧围绕新型纳米药物改善肝癌治疗效果这一中心目标，针对亟待解决的关键科学问题，设计、合成新型的功能化纳米材料，构建安全、高效的新型纳米药物；揭示新型纳米药物突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境的机制；研究新型纳米药物的体内过程，评价其肝癌治疗效果与生物安全性；发展具有降低肝癌细胞耐药

4、性的新型化疗纳米药物和具有调控肝癌免疫微环境的新型免疫治疗纳米药物，并与现代医疗技术相结合,改善肝癌药物治疗效果。运用纳米科学、化学、材料学、生物学、临床医学、药理学和肿瘤免疫学等研究手段，从分子、细胞、组织和动物四个层次上开展以下研究工作：（1）突破肝癌生理屏障新型纳米药物的构建与表征①新型纳米材料的设计、合成与表征针对肝癌组织异常的脉管系统与肝硬化背景下纤维化样胞外基质，采用有机化学、高分子化学、超分子化学以及生物材料学等的方法和原理，设计、合成对肝癌组织和肝癌细胞特殊微环境刺激具有响应能力，且具有长循环与EPR效应的新型纳米材料，包括对热、pH、酶和氧化还原环境等快速响应

5、或降解的两亲性嵌段聚合物，如二硫键桥联的聚酯和聚乙二醇（或聚乙撑乙基磷酸酯）的嵌段聚合物、腺键桥联的聚乳酸和聚乙二醇的嵌段聚合物、生物可降解纳米凝胶、脂质材料等，并进行化学组成和结构的鉴定及理化特性的表征。②新型纳米药物的构建与表征运用分子/粒子自组装、外场诱导组装（如微流控■乳液溶剂挥发法、Pickering乳化界面组装法）等先进技术，构建新型纳米药物载体（如纳米凝胶、聚合物胶束、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒和纳米泡等），负载突破生理屏障的辅助药物、化疗增敏剂、化疗药物或候选药物、免疫治疗药物等，发展具有突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性的新型化疗

6、纳米药物和调控肝癌免疫微环境的新型免疫治疗纳米药物，并对其粒径、形貌、表面电荷等理化特性进行表征，研究药物在不同介质条件下的释放特性。①新型纳米药物靶向肝癌细胞的机制研究针对肝癌细胞表面特征分子，通过偶联特异性配体（如AFP受体单抗、iRGD多肽、Tf及其受体单链抗体等），构建靶向肝癌细胞的纳米药物，研究这些靶向分子的种类、密度等对纳米药物生物活性的影响，并阐明其对肝癌细胞的粘附、摄取过程的影响和规律，揭示其作用机制。②新型纳米药物突破肝癌生理屏障的机制研究基于肝癌血管和肝硬化组织的结构特点，建立体外肝癌血流模型，模拟肝癌组织胞外基质，系统研究纳米药物的扩散和传输过程，探讨纳米

7、药物的理化特性（尺寸、形貌和电荷等）、辅助性药物等对纳米药物在模拟血管和模拟胞外基质中扩散、传输行为的影响，揭示纳米药物突破肝癌生理屏障的规律；研究现代医疗技术（如射频技术、超声技术等）联用对纳米药物突破肝癌生理屏障的作用和协同效应。（2）新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制和药效学研究①新型化疗纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制研究以国家新药筛选中心候选药物库中的Y31等和临床上治疗肝癌的一线药物阿霉素等构建的新型化疗纳米药物，选择肝癌的典型耐药细胞株，考察新型纳米药物对肝癌耐药细胞增殖、凋