药物制剂处方设计前工作

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1、药物制剂处方设计前工作1.药物制剂工作程序：1.1通过实验研究或从文献资料中得到所需科学情报资料：测定和评价药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定性等。1.2测定药物与各种有关辅料之间可能发生的相互作用和配伍变化。获得较高的生物利用度和最佳药效。1.3选择最佳剂型、工艺和质量控制标准。1.4制备有效、安全和稳定的药物制剂注意：处方设计前工作要有一定的灵活性2分析方法研究建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，用得较多的方法有紫外光谱法、荧光分析法和高效液相色谱法、薄层

2、色谱法。2.1UV光谱法如果药物分子结构中含有双键，一定有紫外吸收。可制备溶液，于190～390nm波长范围进行扫描，得光谱图。一般可用甲醇作溶剂，甲醇在UV区透明，同时能溶解大多数极性和非极性药物，而且由于甲醇无水，还可阻止药物的水解。2.2荧光分析法灵敏度比紫外法高。芳香族及具有芳香结构的化合物，因有π共轭体系容易吸收光能，在紫外光照射下大多能发生荧光，都可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。2.3高效液相色谱法低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法（HP

3、LC）测定，操作又较简便，对ng水平以上的绝大多数有机物都能达到分离检测目的，HPLC法已作为首选的专属性的及准确的定量方法。2.4薄层色谱法应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定。3处方前工作中的药物理化性质的测定对新药的理化性质研究主要包括pKa、溶解度、熔点、多晶理、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。3.1溶解度和pKa解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱

4、碱，其在不同pH值介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型或非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响。一般，解离型药物不能很好的通过生物膜被吸收，而非解离型的药物往往可有效的通过类脂性的生物膜。3.2分配系数Hansch等发现巴比妥同系列化合物的相对催眠活性与其辛醇／水的分配系数密切相关。3.2.1概念：分配系数（Partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相与水相中的比例。3.2.2测定分配系数的用处：1.预测同系列药物的体内吸收2.有助于药物从样品中特别是生物样品（血

5、、尿）中的提取。3.有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。3.2.3测定分配系数的方法：是用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2中的浓度为C2，水相中的剩余药量，则分配系数可用下式求得：如果药物在二相中都是以单体存在，则分配系数变成药物在二相中的溶解度之比，只要测定二个溶剂中药物的溶解度即可求得分配系数。3.2.4测定油／水分配系数可用的有机溶剂：n－辛醇用得最多。其主要原因是由于极性和溶解性好。3.3熔点和多晶型3.3.1多晶型：药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。1.

6、化学成分相同，晶格结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。2.如一个化合物具有多晶型，其中只有一种晶型是稳定的，其它的晶型都不太稳定，为亚稳型或不稳定型，它们最终都会转变成稳定型，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。亚稳型实际上可以说是药物存在的一种高能状态，通常熔点低，溶解度大，溶出速度亦大，因此，。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效。其制剂学重要性取决于转变到稳定型的快慢及转变后的物理性质。如无定形的新生霉素吸收很好，但是它在混悬液中会转变成吸收很差的晶型，说明，如果忽视多晶型现

7、象可能引起麻烦。因此，处方前工作要研究药物是否存在多晶型，包括存在多少种晶型，亚稳型的稳定性如何，能否稳定，有否无定型存在，每一种晶型的溶解度等。研究多晶型药物最广泛使用的方法有：1．溶出速度法：亚稳态晶型具有较快的溶出速度，因此可以检测出来。2.X射线衍射法：由于每一种晶型代表不同的晶格排列，因此，可以从X射线谱观察到不同晶型的差异。3.红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。4.差示扫描量热法和差示热分析法：从一种多晶型物转变到另一种多晶型物涉及到能量的改变，因此，能用这些量热仪器检测出

8、来。5.热台显微镜：当加热到相转变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表的变化。当发现一个药物有几种多晶型物存在时，必需仔细研究生成每一种晶型的条件。这样，批与批之间都能保持一定的结晶条件，以保证原料药物具有均匀一致的晶型。重结晶用溶剂、结晶速率或其它因素的改变可能导致一种晶型占优势的现象（图2－6）。这时，可采用X射线衍射法与红外线光谱法有效地研究由于结晶条件的改变而生成