HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

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1、...HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展　　乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Ra

2、f/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。　　1单克隆抗体　　1.1曲妥珠单抗　　曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95%来自人和5%来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介word可编辑...导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死

3、肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。　　对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有

4、效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入word可编辑...曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的

5、实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。　　四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。HERA研究中结果显示：1年治疗组的疾病复发风险降低36%，死亡风险降低34%[7]。亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低，4年的更新随访结果显示1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也得

6、到了提高[8-9]。　　B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺（AC方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示，3年复发风险下降52%，死亡风险下降33%[10]。曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用[11]。　　word可编辑...BCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组为AC-TH方案治疗，另一组为TCH方案化疗，曲妥珠单抗使用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。随访结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为

7、84%和81%，均显著高于对照组（75%）;5年OS率分别为92%和91%，均显著高于对照组（87%）。两试验组之间DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案[12]。　　新辅助治疗达到病理学完全缓解（pathologicCompleteResponsepCR）与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。相关实验表明T-FEC方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗组的pCR（60%vs26%）和3年DFS率（100%vs85.3%）显著提高[13]。NOAH研究所示235例局

8、部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研