HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

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时间:2020-01-10

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1、...HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展  乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一,全世界每年约有135万妇女发生乳腺癌,约33万妇女死于乳腺癌[1],近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(Humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性。HER2+乳腺癌患者预后差,术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2是表皮生长因子受体家族(EGFR/HER1,HER2,HER3,HER4)中4成员之一,具有酪氨酸激酶活性,通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Ra

2、f/Mek/MAPK信号通路,参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径,本文予以综述如下。  1单克隆抗体  1.1曲妥珠单抗  曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体,95%来自人和5%来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体,通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介word可编辑...导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡,以及通过ADCC诱导机体杀死

3、肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物,明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果,乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。  对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者,曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效,其作为一线药物的有效率为26%,HER-2(3+)患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有

4、效率为15%,其中HER-2(3+)患者有效率为18%,且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效,体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%~86%[6]。紫杉类中加入word可编辑...曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7],相关实验证实联合治疗与单药化疗相比,有效率明显提高,更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用,有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的

5、实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者,也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。  四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示:曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。HERA研究中结果显示:1年治疗组的疾病复发风险降低36%,死亡风险降低34%[7]。亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小,各亚组的复发风险均同等程度降低,4年的更新随访结果显示1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也得

6、到了提高[8-9]。  B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺(AC方案)化疗后再接受紫杉醇化疗,加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示,3年复发风险下降52%,死亡风险下降33%[10]。曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。因此,建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用[11]。  word可编辑...BCIRG-006研究将患者分为两个试验组,一组为AC-TH方案治疗,另一组为TCH方案化疗,曲妥珠单抗使用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。随访结果显示结果:两个试验组的5年DFS率分别为

7、84%和81%,均显著高于对照组(75%);5年OS率分别为92%和91%,均显著高于对照组(87%)。两试验组之间DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案[12]。  新辅助治疗达到病理学完全缓解(pathologicCompleteResponsepCR)与单纯化疗相比,曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。相关实验表明T-FEC方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗,结果显示曲妥珠单抗组的pCR(60%vs26%)和3年DFS率(100%vs85.3%)显著提高[13]。NOAH研究所示235例局

8、部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗,主要研

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