骨髓来源干细胞在肝移植中的应用及其相关机制

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1、万方数据评述第52卷第16期2007年8月斜．：蓼IL矗骨髓来源干细胞在肝移植中的应用及其相关机制罗海英∞王韫芳。孔维@裴雪涛∽面)军事医学科学院野战输血研究所干细胞与再生医学研究室，北京100850；,@吉林大学生命科学学院。长春130062．’联系人。E-maiL"peixt@nicbmi∞．ca)摘要肝脏移植已经日益成为治疗终末期肝病最为有效的方法，而供肝严重短缺、急慢性排斥反应以及长期应用免疫抑制剂所带来的毒副作用一直是肝移植面临的三大难题．骨髓来源的干细胞具有向肝系细胞分化的潜能，参与损伤后肝再生．肝移植术后，急性排斥反应、缺血再灌注、部分肝移植肝量损失、术后肝炎复

2、发及“小肝综合征”等对移植肝造成的损伤环境可对骨髓来源不同干细胞亚群产生趋化作用．动员其进入外周循环并迁移至肝脏，促进移植肝功能修复，此外，骨髓来源干细胞还可参与活体肝移植供者的功能性肝再生．骨髓源干细胞参与肝再生的过程可能是通过SDF-1及其受体CXCR4的相互作用以及HGF，1L-8，MMP9，VEGFNEGFR-2等因子的参与而实现的．肝移植联合供者来源的骨髓源干细胞移植可以诱导供者特异性免疫耐受，使异体移植肝得以长期高质量存活．总之，无论是从参与再生的角度还是从诱导免疫耐受的角度，无论从受者的角度还是从活体供者的角度，骨髓来源的干细胞移植都显示了辅助肝移植治疗肝衰竭．

3、进而拓宽肝移植发展空间的强大优势，为广大肝病患者带来新的希望．关键词干细胞可塑性肝移植肝再生肝脏是人体最为重要的器官之一，由于病毒感染、中毒及遗传代谢性疾病等因素导致的终末期肝病严重威胁人类的健康．目前，肝脏移植(1ivertltns—plantation，LT)已成为治疗终末期肝病最有效的方法．从1963年Starzl成功实施了世界第一例临床原位肝移植(orthotopiclivertransplantation，OLT)r．I来，LT经历了全肝移植到减体积肝移植、尸肝移植到活体肝移植(1ivingdonorlivertransplantation。LDLT)、儿童活体肝移

4、植到成人活体肝移植，以及活体肝左叶移植到活体肝右叶移植等不同阶段、不同形式的发展历程，不断为肝病患者带来生存的希望．在世界范围内大约有超过50000名患者在肝移植术后的1．3和5年存活率分别达到90％，80％和70％【1】．尽管如此，供肝来源严重短缺及长期应用免疫抑制剂的毒副作用仍然限制了肝移植在临床的广泛开展．据统计，有10％一15％的需要肝移植的患者在等待供肝的过程中死亡【2J．长期应用免疫抑制剂使受者感染发生率增高，活体肝移植中肝细胞癌及丙型肝炎的复发也被认为与免疫抑制剂的应用有关pt4】．近年来，全球掀起的干细胞研究热潮使千细胞受到了广泛关注．研究表明，成体干细胞存在

5、于哺乳动物的多种组织内，人们把其在特定条件下跨系、跨胚层分化的潜能称为成体干细胞分化“可塑性”(phs-ticity)．例如，在特定细胞因子(肝细胞生长因子HGF，bFGF，FGF4等)组合的条件下体外培养或肝损伤动物体内，可观察到骨髓或脐带血来源的成体干细胞向肝系细胞分化[5,61．该现象激发了学者们对各种来源肝干细胞的研究兴趣，为肝脏疾病的细胞治疗提供了更广泛的组织细胞来源．如果在肝移植研究中结合干细胞的应用，可能会从干细胞的角度寻找到部分解决肝移植主要问题的新思路，推动肝移植技术的发展，为肝移植治疗终末期肝病开辟新的天地．1骨髓来源干细胞(bonemarrow-deri

6、vedstemcells，BMDsc)与移植肝再生随着千细胞研究的深入。肝干细胞也成为引人注目的内容之一．肝干细胞的起源可能是多源性的．肝内干细胞主要以卵圆细胞、小肝细胞为主：肝外肝干细胞可能来源于胚胎干细胞、胰腺干细胞、唾液腺干细胞：另一个重要来源就是骨髓【7．8】．1．1BMDSC向肝细胞分化的潜能目前认为，骨髓是成体中干细胞含量最丰富的组织，包括多种具有向不同组织细胞分化潜能的干2006—12．27收稿．2007—07—24接受国家高技术研究发展计划(批准号：2006AA02A107)和国家自然科学基金(批准号：30400415)资助项目WWW．sclchlna．com

7、1853万方数据斜拳屯矗第52卷第16期2007年8月评述细胞群体，其中以造血干细胞(hematopoieticstemcalls．HSC)及间充质干细胞(mesenchymalstemcells。MSC)为主．BblDSC同样具有向肝内细胞分化的潜能。而且认为BMDSC是肝卵圆细胞的重要来源之一[91．体外实验已经证实。与CCI一损伤的肝组织””共培养或向培养体系中加入FGF4和HGF等细胞因子【l”均可诱导HSC表达肝细胞的特异性标志．大量肝损伤动物模型的研究发现，骨髓移植后2d损伤肝内即出现移植骨