钙拮抗剂的药理作用及临床应用

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1、钙拮抗剂的药理作用及临床应用钙扌吉抗剂的药理作用及临床应用文章编号：1009-5519(2007)12-1808-03中图分类号:R9文献标识码：A钙拮抗剂(calciumantagonists,CaA)是由Fleckenstein首先提出来的。能选择性地阻滞饬2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内52+浓度，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca.2+通道的恢复，使细胞内52+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用，又称钙通道阻滞药。随着临床医学的发展，其应用领域不断扩大，在消化系统、神经系

2、统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方而均有应用。现将CaA的药理及临床应用作一概述。1CaA的药理作用[1]1.152+在细胞活动中的作用：许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程；在平滑肌、血小板及神经元中，Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。52+的第二信使样功能，日益受到重视。细胞内52+浓度为10-7M,而细胞外Ca2+浓度为10-4M,凡能阻52+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物，效果上具有Ca2

3、+拮抗作用。前者称为钙通道阻滞剂(calciumchannellblockingagents),后者称为钙调蛋白拮抗剂(calmodulinantagonist)。CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用,而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联，以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。1.2CaA的血管内皮保护作用：近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用，CaA具有抗氧化作用，可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，

4、进而增加具有血管舒张及（或）抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子，同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性，从而使血管内皮舒张。另一方面，具有血管收缩及（或）促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道，CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。另外，CaA可降低缺血后内皮细胞的通透性，抑制内皮素诱导巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。此外,CaA可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态，减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。CaA还可降低胆固醇在血管内皮的沉积。CaA改善血流状态，抑制了动

5、脉粥样硬化的早期形成。Lubsen等实验表明，CaA能抑制动脉粥样硬化新斑块的形成，可作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药。1.3CaA对细胞凋亡的影响：研究显示，尼莫地平可明显抑制B-淀粉样蛋口引起的培养神经元的凋亡，在非神经元细胞的凋广实验中也证实有类似的抑制凋亡作用。原理可能是钙作为凋亡的触发者，可能通过激活钙依赖的核酸内切酶或通过其他效应，调控信号的传导。基于钙在凋亡中的重要作用，任何可抑制钙离子进入细胞的介入方式均可能抑制细胞的凋亡，这些研究提示CaA可能对某些神经系统的退行性病变起保护作用。已有研究表明，C

6、aA对帕金森病的多巴胺神经元有保护作用。随着研究的深入，发现CaA也可能引起某些细胞如胸腺细胞和平滑肌细胞的凋亡，提示CaA凋亡的的影响可能取决于靶细胞的种类和状态。由于存在CaA抑制凋亡的现象，流行病学研究显示,使用CaA与癌症间有明显的剂量-反应梯度。2CaA的临床应用[2,3]2.1CaA在心脑血管疾病中的应用2.1.1高血压病：CaA均有明显的降压效力，但不同的制剂作用持续吋间，对不同血管选择性及药代动力学不同，其降压效力和不良反应有一定差异。CaA作为血管扩张剂治疗高血压有很多不同于一般血管扩张剂［如月井苯

7、达嗪(hydralazine)，长压定(minoxidil)］等和解交感药的特征：(1)降压作用明显，但不急剧下降，血压下降一般不低于正常水平，不影响血压的昼夜节律、无耐药性。(2)对正常人的血压影响较小，血压愈高降压效力愈强。(3)降压效力与剂量呈正相关，适当剂量收到好的降压效果。(4)对老年人的降压效力比年轻人强。因高肾素患者血浆Ca2+水平较高，Mg2+含量较低，血管平滑肌对外Ca2+的依赖性较小。(5)CaA是降压效果肯定而不良反应较小的降压药，已成为高血压治疗的首选药物［4］。1.1.2心绞痛和心肌梗死：C

8、aA对冠脉有明显扩张作用，能解除冠脉痉挛，降低冠脉及微血管阻力；还能降低细胞52+含量恢复其顺应性，改善微循环，增加缺血心肌的氧供应；还可以减慢心率，降低血压，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧，达到预防和治疗心肌缺血的效果。但异搏定对心衰患者忌用。2.1.3抗心律失常：(1)维拉帕米及地尔硫对房室折返性、房室结折返性及窦房折返性心动过速有一定疗效