阿莫罗芬治疗甲真菌病作用机理的研究进展

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1、阿莫罗芬治疗甲真菌病作用机理的研究进展王红刘维迭甲真菌病是指山皮肤癣菌雷菌及酵母菌等病原真菌引起的甲板或甲床的感染性疾病。目前通过镜检或培养确诊的甲真菌病发病率在26%—16%之间，并且在近年呈增长趋势1，］0新一代抗真菌药如伊曲康哇、氟康哇、特比荼芬、茶替芬及阿莫罗芬等的出现解决了甲真菌病治疗难的问题⑵.其中阿莫罗芬甲涂剂的主要适应证为无甲根受累的轻中度感染［3］.现从其结构特点、作用机制、制剂特点及系统吸收情况和局部刺激等方血做一综述。一、阿莫罗芬结构特点阿莫罗芬搽剂的活性成分为5%阿莫罗芬，厉者是苯丙吗唯的衍生物，其化学结构

2、为彳一｛3-［对一（1,1一二甲基丙基苯）1］一2.6—顺一二甲吗啦盐酸，于1981年被发现成为治疗人类皮肤真菌病的抗真菌药物。阿莫罗芬的化学结构与现令的抗真菌药均不同。伊曲康畔是三畔类的抗真菌药物，结构上具有3个N原子，三畔环的存在使其具有抗真菌活性高、毒性低、抗菌谱广等特点；特比荼芬则属人工合成丙烯胺类，其结构式为N—（6,6—二甲基庚一2—烯一4一烘基j—一甲基-1-荼一甲胺。故阿莫罗芬与咙类和内烯胺类、多烯类等抗真菌制剂在结构上无相同之处，是一种全新的抗真菌制剂。二、阿莫罗芬作用机制新一代的抗真菌药作用机理各有特点，它们的

3、主要差异在于选择性作用位点不同。阿莫罗芬的杀菌和/或抑菌活性主要取决于抑制真菌细胞膜上麦角固醇的台成。在固醇牛物台成途径中，阿莫罗芬干扰AT4还原酶和A8A7异构酶的活性，使麦角固醇缺乏，角鲨烯、ignosterol等聚集，导致膜固醇含量改变，进而使细胞膜通透性发生改变，影响真菌代谢过程；同时还造成儿丁质沉积，导致真菌牛氏障碍；有一些吗唯衍牛物还抑制角鲨烯环氧化晦、还原辅酶1氧化酶和琥珀酸细胞色素c还原酶。但是抑菌浓度的阿奠罗芬对细胞呼吸、DNA>RNA、蛋口质、碳水化台物等的台成并无影响裂Polak等⑸。对阿莫罗芬作用的真菌和未

4、作用的对照真菌固醇含量进行比较研究后发现.在阿莫罗芬作川下的白念珠菌以ignosterol聚集为特征；而须癣毛癣菌和其它表皮癣菌在高浓度的阿莫罗芬作用下，还有角鲨烯的严亜聚集：此种现彖是否说明阿莫罗芬抑制角鲨烯坏氧化酶.1=1前尚无宜接的实验依据。实验还发现.阿莫罗芬对酿酒酵母的异构酶和还原酶的MICso（产生50%抑菌时的浓度）分别为0・0018umol/L和2.93umol/L,显示出其对异构酶的亲和力明显高于述原酶，但是山于还原酶位于固醇合成途径的早期位置.所以显得更重要。在薄层电子显微镜和扫描电镜下，可发现阿莫罗芬抑制须癣

5、毛癣菌细胞膜麦角固醇的合成对细胞膜超微结构造成的继发性损害：阿莫罗芬浓度为08ng/汕时扫描电镜下菌丝形态发牛轻微变化.表面出现波纹；随着药物浓度增加、时间的延长，至8ng/mb对.菌丝扭曲、表而剥脱；至80ng/mb吋须癣毛癣菌的菌体结构出现明显变形、解体。薄层电子显微镜下显示细胞壁增厚，颗粒性的电子致密物质聚集在胞壁和胞浆中.进而细胞棱、线粒体、胞浆膜等细胞器破坏，丧失生理活性⑹，在浓度0.lmg/L到100mg/L时.阿莫罗芬对须癣毛癣菌和白念珠菌的细胞核、线粒体、胞浆膜、胞浆均造成了不同程度的损害，授终导致真菌牛长抑制或死

6、亡。三、阿莫罗芬体内外抗菌活性研究（一）体内外抗菌活性研究：1.抑菌活性：测定抗真菌药的体外抗真菌活性是临床上台理选择药物的重要参考依据实验研究表明，阿莫罗芬对病原真菌具冇显苦的广谱抗真菌活性。皮肤癣菌是对阿莫罗芬最敏感的种属，其平均MICs全部低于0.lug/mL,念珠菌属对其敏感性在种问有相当的差异（这在麦介固醇的生物台成抑制剂屮比较常见），但阿莫罗芬低于1ug/讥时，在一般情况下可以抑制念珠菌属的牛长。其它酵母菌，除了平滑念珠菌以外，对阿莫罗芬也具有同样的敏感性。在橄榄油培养基上生长的糠砒马拉色菌也显示出高度的敏感性，当阿莫

7、罗芬的MTCs在0.2-0.5ug/mL之间时，其生长受到抑制⑴莓菌的敏感性亦不一•致，曲審对阿莫罗芬具有耐药性.而波氏霉样菌则对阿莫罗芬非常皱感，0.1ug/讥的药物浓度下即可抑制其生长。对照资料表明阿英罗芬对皮肤癣苗的活哇至少与丙烯胺类制剂相当，比啤类药物活哇為;对酵母菌，阿莫罗芬的活性优于丙烯胺类而与噪类药物活性相当。一些真菌，如白念珠菌具有结构上的双相性，它既能以出芽酵母的方式又有能以延长的菌丝体方式牛长尽管两种形态可见于一种感染组织中，但菌丝相比酵母相的致病力更太。在芽管形成期获得的MIC值可能比常规的MIC更接近于休内

8、的纱物活性，从这一方血来看，阿莫罗芬的抗真菌活性似乎强于特比蔡芬或氟廉畔，但与伊曲康呻、眯康呻等相当。2杀菌活性：阿莫罗芬不仅可抑制真菌的生长，而且具令杀菌活性。其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬的浓度和为Z接触的时间。在较长的接触时间内用较低的约物浓度