茶碱临床应用的研究进展

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1、茶碱临床应用的研究进展屮华结核和呼吸感染1998年第4期第()卷讲座作者：林耀广单位:100730北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科茶碱类药物用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)筹的治疗已历数10年，山于哮喘研究的进展和各种类型抗哮喘药物，尤其是吸入皮质激素的问世，茶碱类药物的使用大大减少，在工业发达国家茶碱曾被贬为三线支气管舒张药［1］。近年发现茶碱除了具有支气管舒张作用外还有另一•些作用，如抗炎作用和免疫调节作用等，这些作用实际上可能是茶碱治疗哮喘的重要机理。茶碱在

2、我国的临床应用虽然一直相当普遍，然而，进一步认识茶碱，提高茶碱的疗效仍然是重耍的临床课题。茶碱药理学研究的新成杲一、茶碱的结构与药理作用的关系茶碱分子有两个有效部位，第3位的甲基与平滑肌松弛特性右关，也与其抗炎作川有密切关系。也就是说，它在肌肉和炎症细胞屮对某些环核昔酸磷酸二酯酶(PDE)起非特异的抑制作用。第1位的甲基负责与腺甘竞争受体，而且对神经肌肉的呼吸效应器的作用有利，但也有一些毒性作用。此外，在治疗水平上，茶碱可提高血浆儿茶酚胺水平。在狗的气管，茶碱可以使钙从肌浆移到线粒体，从而减低肌张

3、力。二、茶碱对支气管的舒张作用支气管舒张作川主耍通过抑制PDE而实现的，现在己知环腺甘单磷酸(cAMP)PDE家族含四种PDEJW［2］。虽然呼吸平滑肌的整个捉取物的总PDE活性中只有5%〜10%为PDE111(也称“low-kmcAMPPDE”)，但它似乎少平滑肌的舒张有密切关系。治疗水平的茶碱可抑制PDEIII活性10%〜20%,这一点可能非常有意义，特别是与内源性和外源性刺激cAMP产生的化合物协同吋。三、抗炎作用茶碱的抗炎作川同样引起人们的注意，此作川可能通过抑制磷酸二酯酶和神经肽的释放而

4、实现。在适当的水平上，茶碱强烈地抑制抗原激发的晚相反应，这大多是抗炎作用的结果。Nielson等［3］认为这与中性白细胞的激活受到抑制和PDE抑制所引起的介质释放有关。这些作川是由于微粒体碎片的PDEIV抑制之故，由此推测是cAMP升高的结果。事实上，很早就发现经茶碱治疗的患者，所得到的屮性白细胞产生氧自由基的能力受到很强的抑制，而相当低浓度的异内肾上腺素也能明显地增强这种作用。平滑肌也存在这种特殊的PDE,其抑制作用可能与平滑肌的舒张有关。在支气管，山于C-纤维神经末梢刺激的增加，神经激肽A、P

5、物质、降钙素基I犬1相关肽(CGRP)等感觉神经肽释放是导致气道张力反应性增高，炎症和分泌的机制之一。但是，动物不同，所报道的结果可能不一，然而，电刺激豚鼠支气管时可见茶碱和2,6•氧基，3■丙基嚓吟(e叩rophylline)均能显著地抑制这些多肽的释放，这表明茶碱对气道的作川可能与抗炎机制有关［4］。人与豚鼠的反应相似。四、茶碱对膈肌和呼吸的作用茶碱增强膈肌力量(Pdi),增强低氧呼吸驱动(Edi),抵抗低氧呼吸抑制的能力均与腺甘拮抗作川有关。然而，许多相反的作用，如中枢神经系统(CNS)的过

6、度兴奋、室上性心律失常，震颤等也与腺昔的抑制作川有关。茶碱对呼吸肌力彩响的临床意义目前尚有争议。1981年Aubier等［5］报道，健康男性在静脉注射氨茶碱，使平均血浓度达到13mg/L时，双侧膈神经电刺激所引起的膈肌力量有明显的增强，而减缓了外部阻力导致疲劳的产生，加速疲劳状态的恢复。其后明确这些作川依赖于茶碱的腺昔拮抗作川，因为另一种黄喋吟制剂enprophylline,缺乏腺昔拈抗作川，就没有上述作用。在茶碱的治疗水平上，这种作用基本上是山于Pdi增强之故，而主要不是Edi增加的结果。茶碱水

7、平为14.8mg/L时可减少时间■张力指数和膈肌疲劳的程度。也有人认为COPD患者膈肌功能的改善与功能残气量减少，瞞肌位置的改善有关。总Z,大量的证据均证明，茶碱対膈肌功能有显著的作用。茶碱对中枢疲劳和神经肌肉连接功能的传导疲劳也有作用。五、茶碱与B激动剂的相互作用轻症哮喘患者，单纯使用小剂量B2激动剂即足以使呼气流率恢复正常。但对于支气管痉挛严重的哮喘患者，加大B2激动剂的剂量是需要的，也有一定的效果，但不能令人满意。因为这时参与支气管收缩的内源性收缩激动剂的共同作用出现了功能性拮抗。也就是说，

8、当收缩激动剂增加达到抗争浓度时，支气管平滑肌需要更强的舒张反应以恢复止常功能，但这时收缩激动剂对舒张激动剂的各自反应变弱。这种现象己由许多体外实验所证实。界丙肾上腺素対乙酰甲胆碱所引起的狗或豚鼠的气管收缩的拈抗作用比茶碱更为显著。而茶碱加上异丙肾上腺索或沙丁胺胛时出现了超相加的气管舒张作丿U，也就是说，只要茶碱浓度增加到20mg/L,茶碱与异丙肾上腺素和沙丁胺醇的协同作川就会增强。Barnes等［6］报道使正常人出现最大的支气管舒张所需的吸入P激动剂的浓度比稳定期哮喘患者小，而且势