肿瘤扩散的分子基础

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1、肿瘤扩散的分子基础文章来源：中国癌症信息库2005-1-1716:37:04文字大小：【大】【中】【小】肿瘤的扩散是多种因素参与多步骤完成的，首先有原发肿瘤的组织定位，然后肿瘤细胞脱离原发部位向周围组织浸润，穿入血管或淋巴管壁，在血液循坏中存活并停留于靶器官的毛细血管床，穿出血管继续生长、增殖最终导致转移瘤的形成。从分子水平可将这种转移过程人为分为三步：粘附，肿瘤细胞与胞外基质中层粘连蛋白(laminin,LN)和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)相粘附；降解，即肿瘤细胞释放各种水解酶类，破坏其粘附部位的组织；移动，即水解酶类破坏粘附部位的组织，使肿瘤细胞得以向纵深移动远距离

2、转移。1、细胞基质(extracellularmatrix,ECM)与肿瘤扩散ECM是由胶原蛋白(collagens)、蛋白多糖(proteoglycans)和非胶原辅助糖蛋白(non-collageousaccessoryglycoproteins)三种大分子组成的结缔组织三维网状结构，这种结构屮的大分子与细胞相互粘附，影响着细胞的形态、分化、功能以及细胞内外的信息转换，ECM大部分与相应细胞的粘附是通过细胞表面的受体家族来实现的，其川以整合素家族(integrinsfamily)尤为重要。现已发现二十余种整合素亚基及其配体能促进细胞与细胞、细胞与基质之间的粘附，这对肿瘤的扩散至关重

3、要。近年来，人们对FN和LN在肿瘤扩散过程中的研究较多，发现在肿瘤扩散过程中，基底膜常缺失或不完整，分化较差的癌组织中其基底膜薄且易断裂，但在正常组织及良性肿瘤组织小，其基底膜完整无缺。有人曾用LN处理肿瘤细胞，发现其运动能力增强，若将LN破坏并用其片段处理瘤细胞，发现可明显减弱肿瘤细胞的移动。肿瘤细胞表面的FN含量在扩散增强时减少，同时在间质屮增多，FN的减少可能是由于转移性瘤细胞在脱离原发瘤时失去粘附作用，在间质中增多则为肿瘤转移提供条件。最新的观点认为FN可能作为一种保护性被膜包围在肿瘤组织周围，细胞间的粘附与失去粘附平衡，决定着细胞的静止与移动，从而影响着肿瘤细胞的浸润和转移。

4、肿瘤细胞与ECM分子的结合主要通过两种方式，一是二维空间结合，即肿瘤细胞通过表面ECM接触，而整个细胞的胞体暴露于ECM之外，这种结果勿需肿瘤细胞具有过强的运动能力。二是通过三维空间接触，即整个瘤细胞都浸入基质中被其包绕，此时的瘤细胞为适应新环境的需要形态发生了改变，该种接触方式需要肿瘤细胞具备较强的运动能力。瘤细胞从二维到三维与ECM底物接触反映了肿瘤细胞转移的动态过程。Dedher等在研究啮齿动物肿瘤细胞时发现，若瘤细胞表面a5B1受体（一种FN受体）增多，其移动行为减弱，同吋还发现人类肿瘤Hos（化学物质诱导形成）的a6B1受体（一种FN受体）表达增加，英移动性增强，可见肿瘤细胞

5、ECU受体表达对瘤细胞的扩散具有重要意义。一般认为肿瘤细胞对细胞外基质的浸润是由以下机制完成的:瘤细胞通过其表而的受体特异地粘附到基质成分Z上，女口LN在瘤细胞表面的受体和IV型胶原之间起桥联作用，介导细胞粘附。肿瘤细胞相关的蛋白溶解酶对基质的局限降解，即肿瘤细胞或宿主细胞的蛋白酶使贴近肿瘤细胞表面的有限区域内基质发生降解。肿瘤细胞移入被蛋白酚水解后的基质区,其移动方向可被趙化因子诱导。以上过程重复发生将导致肿瘤细胞持续浸润，直至达到远处转移，以下内容主要介绍肿瘤细胞产生的蛋白溶解酶在其浸润转移过程中的作用。二、尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA）及其抑制剂（PAI-1）与肿瘤扩散具有浸润

6、转移能力的肿瘤细胞一般产生以下几种破坏基质的蛋白酶：金属蛋白酶（明胶酶等）；胱氨酸蛋白酶（加组织蛋白酶B.D.ILL）:天冬氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶）；丝氨酸蛋白酶（如纤溶酶原激活剂以及其激活的产物纤溶酶）。70年代发现，用RNA肿瘤病毒、DNA肿瘤病毒、化学致癌物质处理的细胞，其细胞处蛋口溶解力的增加是纤溶酶原激活剂（PA）分泌增加所致。实体瘤组织所遇到的结缔组织屏障（ECM）降解是纤溶酶依赖性的。以后有人发现肿瘤细胞本身能够产生尿激酚型纤溶酚原激活物(UPA),在Lewis肺癌中，UPA持续出现的区域有明显的组织破坏，肿瘤浸润征象，UPA活性与肿瘤的恶性程度相关。在乳腺癌屮UPA活

7、性高者，往往其肿瘤体积大，腋下淋巴结转移数目多，病人生存期短。同时汛腺癌中UPA量也明显较良性肿瘤高。在人结肠癌中，未分化细胞癌分泌较多的UPA,而分化好的细胞则较少。免疫组化定位表明，肿瘤细胞浸润前沿，有较高的UPA表达。在骨癌、结肠癌的癌中心、癌边缘、正常组织中UPA活性逐渐减低。UPA在总PA中的百分含量以癌屮心部分为最高，UPA似乎是一种恶性浸润程度的指标。UP八与肿瘤扩散的关系己得到了实验支持。用抗催化抗体抑制UPA活性，能阻断肿瘤细