肺癌免疫逃逸研究进展（医学论文）

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1、肺癌免疫逃逸研究进展【关键词】肺癌树突状细胞免疫逃逸综述肺癌是呼吸系统的常见恶性肿瘤，近年来有关肺癌的免疫逃逸问题成为肿瘤领域研究热点o本文围绕肺癌细胞免疫过程中细胞抗原表达、识别、加工、提呈、T细胞增殖、活化和分化，以及免疫效应产生这一系列环节作一综述。1抗原递呈能力的下降及树突状细胞(DC)的凋亡DC是一类重要的专职抗原提呈细胞(APC),它具有活化幼稚T细胞的能力，同时又高表达MHCII类分子，在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着重要的作用。1.1DC的抗原识别、加工、提呈障碍对肺癌微环境中的浸润性DC(TIDC)数量、功能研究证实,DC在抗肺癌免疫中起着

2、重要的作用［HoTIDC有着与功能成熟DC不同的表型,TIDC功能缺陷可能归结为：肺癌细胞可以通过释放VEGF、TGF俟IL4、IL10、P15E蛋白、前列腺素E2、抑制性E受体及黏附因子等使DC的成熟和分化发生障碍，并使之停留在幼稚阶段或向其他内皮状细胞转化，从而失去或严重降低其抗原递呈能力,也降低了激活T细胞的能力，使DC处于一种不利于加工和递呈抗原的体内微环境中。肺癌细胞通过对DC的抑制，使得DC无法识别肿瘤抗原，不能完成抗原递呈，使特异性免疫应答在抗原递呈阶段就被终止，从而逃脱免疫监视。GUTZMER等［2］的研究则证实，肺癌肿瘤细胞高表达肿瘤相关抗原GA7332,影响局部

3、浸润的DC表面MHCD类分子的表达，从而影响DC对T细胞抗原的提呈和激活。对肺癌的进一步研究则发现，肺癌细胞分泌IL10抑制DC细胞表面CD1抗原的表达，从而影响DC的抗原提呈能力［3］。IL6及神经内分泌因子BLP也具有抑制DC抗原提呈的作用。1.2DC凋亡肺癌可以通过诱导DC、T细胞和自然杀伤细胞凋亡来阻断其抗肿瘤免疫作用［4］。肺癌细胞可以诱导DC凋亡并抑制单核细胞向DC的分化。对肺癌细胞的体外研究发现，肺癌细胞可分泌一类糖磷脂神经节昔脂，抑制单核细胞向DC的分化。进一步的研究证实,这类糖磷脂可抑制单核细胞来源的DC表达CDla、CD54、CD80和CD40抗原，使DC在低表

4、达IL12的同时高表达IL10,诱导细胞自身的凋亡［5］。肺癌细胞诱导DC凋亡可通过多种信号传导途径，包括线粒体途径、抗凋亡分子Bel2途径等。2T细胞应答能力下降或缺失T细胞通过T细胞抗原受体(TCR)识别主要组织相容性复合体分子抗原肽，启动下游的信号传导，激发特异性免疫反应。通过对肺癌抗原的识别，细胞毒性T细胞(CTL)可以杀伤肺癌细胞。在CD4+T细胞的辅助下,CD8+T细胞激活，且可以单独对某些MHCII类分子阴性的肺癌细胞产生杀伤作用。CD84-T细胞、CD44-T细胞能力下降、缺失或抗原提呈中共刺激因子的缺乏可能是导致T细胞产生免疫低应答或耐受的原因。在缺乏共刺激分子的

5、作用下，T细胞失能而产生了外周免疫耐受［6］。3Fas/FasL途径与免疫逃逸机体的监视作用中CTL和NK细胞能通过FasL与肺癌细胞的Fas结合，经Fas/FasL途径杀伤肺癌细胞。其机制：CTL在抗原提呈细胞、Th细胞作用下激活表达FasL,再与靶细胞的Fas结合导致靶细胞内源性自杀程序激活。3.1肺癌细胞抵抗Fas介导的凋亡肺癌细胞通过基因突变、异常转录等方式表达无功能的Fas或不表达Fas分子，抵抗CTL细胞表面FasL介导的细胞凋亡，逃避CTL细胞毒作用的攻击。肺癌细胞内Fas/FasL介导凋亡程序中存在着多个分子水平上的缺陷，在受体水平，包括Fas表达下调、Fas缺失和

6、Fas分子缺乏跨膜区。Fas表达缺失有诸多分子机制参与：Fas的无能性突变，启动子甲基化，转录抑制等，此外，bcl2、bclxL、FAP1以及过度表达caspase退化同系物cFLIP等均可阻碍Fas启动的死亡信号向下游继续传递。某些癌基因和抑癌基因也会影响肺癌细胞对Fas介导的凋亡敏感性，如bcl2、p53、ras等基因均在调控肺癌细胞凋亡中起着重要作用。另外，sFas分子也能对Fas诱导的凋亡起抑制作用。最近研究发现,Fas死亡结构域基因突变可能参与肺癌发生的病理过程，死亡结构域是Fas传递死亡信号的重要功能区域，该区编码基因突变将导致Fas蛋白不能传递死亡信号;跨膜区编码基因

7、突变则可使细胞膜表面Fas脱落，降低了FasL与Fas结合的机会，形成的sFas仍可能与CTL表面FasL结合起封闭作用而削弱CTL的杀瘤能力。这可能是肺癌同时表达Fas/FasL但抵抗Fas凋亡的原因之一。例如，Ras基因可通过PT3激酶途径下调Fas表达，使细胞抵抗FasL/Fas凋亡。SHIN等［7］对80例NSCLC病人研究显示，11例病人出现了12种基因变异（Fas、FADD、caspasel0各4处），认为在Fas/FasL介导凋亡中，近端通路（Fas、F