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1、中医药调节肿瘤免疫逃逸机制研究进展【关键词】中医药；肿瘤；免疫逃逸；综述肿瘤的发生、增殖、浸润和转移的过程,就是肿瘤不断逃避机体免疫系统攻击的过程。肿瘤的免疫逃逸机制复杂,牵涉到肿瘤和荷瘤机体两方面的因素,有些机制还不是很明确,尚需进一步探讨。这些机制主要涉及以下几个方面[1]：①肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变,抗原遮盖或封闭。②肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)分子表达下降或缺陷,或处理递呈抗原肽的血小板活化因子(FDG)、人免疫球蛋白(HIG)等缺陷；或肿瘤细胞通过表达非经典的组织相容性抗原(H
2、LA)分子(如HLA-G和HLA-E)向自然杀伤细胞(NK细胞)传递抑制性信号,下调NK细胞的功能,以逃避NK细胞的攻击。③共刺激分子B7/CD28/CTLA-4及其它粘附分子表达下降。④肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子,如TGF-β、IL-10、PGE2等,削弱免疫系统对肿瘤的排斥效应,或通过诱导产生免疫抑制细胞诱发免疫抑制。⑤肿瘤细胞可释放出可溶性抗原分子,并与抗体结合成复合物,通过抗体的Fc段与淋巴细胞、NK细胞或巨噬细胞的Fc受体结合,从而封闭ADCC效应。⑥肿瘤细胞分泌可溶性活化受
3、体的配体,如NK细胞活化受体NKG2D的配体MICA下调免疫细胞表面活化受体的表达,使免疫效应细胞功能丢失或下降。⑦肿瘤细胞高表达FasL,可通过Fas/FasL途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡,另一方面,肿瘤细胞低表达Fas或某些Fas信号传导分子缺陷,可抵抗Fas介导的细胞凋亡。⑧肿瘤抗原诱发免疫耐受。此外,荷瘤机体免疫功能的异常,如树突状细胞DC不能有效提呈抗原,T细胞高表达Fas对FasL诱导的凋亡敏感以及Th1/Th2漂移等也与肿瘤的免疫逃逸相关。这些逃逸的机制可以相互协同影响,同一肿瘤可有几种免疫逃
4、逸方式,不同肿瘤、肿瘤的不同分化阶段,其免疫逃逸的方式亦不相同。 目前,现代医学通过基因转导等技术改变肿瘤的免疫逃逸状态,已经成为肿瘤免疫治疗研究的热点。中医药抗肿瘤的机制研究主要集中在诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤多药耐药和提高机体免疫系统功能等方面,对肿瘤免疫逃逸的影响研究还比较欠缺。现就中医药在肿瘤免疫逃逸方面的相关研究进行阐述。 1中药对肿瘤细胞Fas/FasL系统的影响 许多研究均已表明,Fas/FasL系统在肿瘤的免疫逃逸过程中起重要作用[2]。一方面肿瘤细胞通过主动表达或分泌功能性的FasL
5、而对Fas阳性的免疫细胞进行杀伤,削弱机体的免疫力；另一方面,由于肿瘤细胞本身只表达少量或不表达Fas,使其可以免受自身或免疫细胞的攻击,因而达到免疫逃逸的目的,此即肿瘤的“Fas反击假说”。 薛氏等[3]研究结果表明,淫羊藿甙(ICA)可明显提高人高转移性肺癌细胞株PG细胞Fas的表达率,同时明显降低FasL的表达,并且在PG细胞与JurkatT细胞共培养中,降低JurkatT细胞的凋亡率,提高CD3AK细胞对PG细胞的杀伤活性,提示ICA可能通过影响PG细胞Fas/FasL系统而逆转肿瘤细胞的免疫逃逸
6、。其它的一些研究表明,药物对肿瘤细胞Fas/FasL系统的调控结果不同可能与药物的不同作用机制相关。如杨氏等[4]研究发现,化痰散结方含药血清可上调人肺癌SPC-A1细胞Fas表达,而下调FasL的表达。可以推测,此类药物在上调肿瘤细胞Fas表达,增加其凋亡敏感性外,还可能通过下调肿瘤细胞FasL的表达而降低其“反击能力”；HsuYL等[5-7]对樟脑和柴胡提取物的研究中发现,两种药物均能分别提高人肝细胞癌细胞和非小细胞性肺癌细胞Fas与FasL的表达。龙氏等[8]在三氧化二砷对非M3的AML及ALL细胞F
7、as和FasL蛋白影响的研究中亦得到类似结果。同样可以推断,这些药物在上调肿瘤细胞Fas表达增加其对自身或免疫细胞FasL的凋亡敏感性外,其FasL的表达增高有可能会加强肿瘤细胞在荷瘤机体内反击免疫细胞的能力。尽管上述研究只是从药物对Fas/FasL的表达影响与凋亡的相关性方面进行探讨,但从肿瘤Fas/FasL表达与免疫逃逸的关系的角度值得进一步深入。 另外,赵氏等[9]研究表明,扶正抑瘤颗粒可以抑制荷瘤(H22)小鼠T淋巴细胞Fas蛋白表达,增加FasL的表达。肖氏[10]也通过桂枝茯苓丸纠正了荷瘤小鼠
8、T细胞Fas表达的异常,使其恢复正常。这些研究提示,中药也可能下调免疫细胞Fas的表达,从而免于自身或肿瘤细胞FasL触发的凋亡,防止肿瘤细胞免疫逃逸,发挥抗肿瘤作用。 2中药对肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子的影响 肿瘤细胞能够分泌细胞因子TGF-β、IL-10和PGE2等,抑制荷瘤机体的免疫功能,从而逃避免疫攻击[11-13]。除了TGF-β通过调控细胞周期,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡的方式对早期肿瘤有抑制作用
