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1、结构生物学在基础医学和药学研究中的应用云彩红北京大学基础医学院生物物理学系2014年12月几个问题你希望成为怎样的医生？依靠前人业已阐明的疾病病因和治疗方法（以及药物），奋战在艰难的医患关系之中，被病人缠、与医闹斗，以解除少数病人的痛苦为己任，最后成长为科室主任，养家糊口。发现新的疾病病因，发明新的治疗方法，站在医学发展的最前沿，以促进全体人类健康、解除所有病人的痛苦为己任，最后成为医学大家，流芳百世！几个问题（续）如果你想成为医学大家，至少需要思考以下问题：1.疾病是怎么发生的？如癌症，常常因为某些基因突变而导致，那么这些突变为
2、什么(why)/怎么样(how)导致癌症的发生？——这是有关疾病发生的分子机理的问题。2.如何研制出新药来治疗疾病？对疾病发生的分子机理的研究可以确定治疗疾病的靶点，那么怎样才能针对靶点发明出治疗疾病的药物来？——这是有关如何设计药物的问题。结构生物学是解决这两类问题最有力的武器之一！表达生物大分子（如蛋白质）三维结构的常用方式scurfacemodelartoonmodellinemodel(cartoonmodel（蛋白（蛋白主链surfacemodel化学键）+stickmodel)+spheremodel((）蛋白主链sphe
3、remodel+sa(stickmodelpheremodellinemodel-蛋白分子总体外观Ctrace)（药物分子）：也称飘带图(蛋白主链（侧链）(原子核化学键原子核(原子))结构生物学研究如何解释疾病发生的分子机理？——以EGFR突变型肺癌为例肺癌是发病率很高并导致最大死亡数的癌症类型Lung&bronchusAnnualcancerdeathrates(men)Lung&bronchusEstimatednewcasesanddeathsofmajorcancertypes(2009)Annualcancerdeathra
4、tes(women)Jemaletal.,CACancerJClin,59(2009):225-249表皮生长因子受体(EGFR)激酶结构域发生体细胞突变是导致非小细胞肺癌(NSCLC)的常见病因肺癌的分型12HistologicaltypeFrequency(%)Non-smallcelllung80.4carcinoma(NSCLC)Smallcelllung16.8carcinoma(SCLC)Othertypes2.8EGFR激酶突变导致的NSCLC•是体细胞突变，即只在肿瘤细胞中存在，正常细胞中没有•发生率:10-15%的白
5、种人NSCLC病人，30-40%亚州NSCLC病人2•在女性、非吸烟或者较少吸烟的病人中更常见3•经验证这些突变在NIH3T3细胞和小鼠中均能导致细胞癌变4,51Travisetal.,Cancer,75(1995):191-2022Shigematsuetal.,IntJCancer,118(2006):257-623Phametal.,JClinOncol,24(2006):1700-44Greulichetal.,PLoSMed,2(2005):e3135Jietal.,CancerCell,9(2006):485-95EGFR
6、受体酪氨酸激酶主导的信号传导细胞外配体结合配体结合导致EGFR结构域Ligand二聚体化(EGF,e.g.)跨膜结构域细胞内激酶二聚体化导致胞内结构域激酶结构域激活C-末端肽上特定酪C-末端肽autophosphorylation氨酸残基被磷酸化sitesDownstreamsignalingpathwaysEGFR(也称ErbB1(PI3K,MAPK,STATs…)或者Her1)是ErbB..C-末端肽磷酸化激.受体酪氨酸家族的活下游信号传递一个成员.growth,apoptosis,migration,adhesion,diffe
7、rentiation,etc.Holbroetal.,Exp.CellRes.284(2003):99Juraetal.,Cell,137(2009):1293-307发现于NSCLC癌细胞中的EGFR突变类型及其对药物的敏感性okPaezetal.,Science,304(5676):1497-500;Shigematsuetal.,IntJCancer,118(2006):257-62.突变为什么导致激酶被持续激活从而致癌?WT/Lapatinib(Wood,2004)L858R/Iressa活性抑制状态的EGFR激活状态的EGF
8、R•L858R:突变以碱性大侧链残基取代小侧链疏水残基，破坏了抑制状态下分子的输水内核使EGFR不能停留在这种状态下，从而持久激活L858R突变导致EGFR激活的分子机理再举一个例子：ATP合成酶的工作机理(1997年诺
