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1、超抗原及其抗肿瘤作用研究【摘要】超抗原作为一种强大的T细胞激活剂，极低浓度的超抗原便可以激活大量的T细胞克隆，杀伤肿瘤细胞，但是这种杀伤作用没有特异性。靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的希望和未来肿瘤治疗的方向，可针对各种机制來抑制肿瘤的发生和发展或消除肿瘤。对此，国内外的学者已在超抗原的肿瘤靶向治疗方面开展了大量工作，为肿瘤的防治提供了参考依据。【关键词】超抗原；靶向治疗；肿瘤超抗原(superantigen,SAg)是一类山细菌外毒素和逆转录病毒蛋白构成的抗原性物质，它不需要抗原呈递细胞(antigen-presentingcell,APC)处理，以完
2、整的蛋白质分子形式直接与APC膜上的主要组织相容性复合体II(MHCII)类分子抗原结合槽外侧结合，导致带冇特异性VB节段T细胞大量活化增殖,其活化T细胞的作用是普通抗原的数千倍乃至数万倍,超抗原活化的T细胞大约占到外周血T细胞的30%。极低浓度的超抗原便可以激活大量的淋巴细胞克隆［1］，强烈诱导细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)活性［2］,对肿瘤产生极其强大的杀伤作用。1超抗原的分类及特点根据超抗原与宿主的关系可将其划分为两大类。一类为外源性超抗原：主要为一些细菌毒索，属小分子蛋口质，如金黄色葡萄球菌肠毒索(sta
3、phylococcalenterotoxin,SE),包括SEA、SEB>SEC>SED>SEE,毒性休克综合征毒素1(toxicshocksyndrometoxin1,TSST1),表皮剥脱毒素(EXT),A族链球菌M蛋白和致热外毒素(SPE)A、B、C等。外源性超抗原屮研究最多的是SEA和SEB。另一类为内源性超抗原：目前发现小鼠屮有一类抗原能刺激相同MHC单倍型小鼠间发生强烈的混合淋巴细胞反应,并把它们命名为次要淋巴细胞刺激决定簇，实际上为整合于某些小鼠基因组中的逆转录病毒产物，成为自身内源性超抗原。与普通抗原相比,超抗原具有如下独特的特点［
4、3］：①强大的刺激能力；②无须抗原呈递细胞的处理；③无MHC的限制；④广泛的T细胞识别特性；⑤选择性结合T细胞受体(Tcel1recepter,TCR)3链V区。2超抗原抗肿瘤作用机制一般抗原需经抗原呈递细胞的胞内处理，再在APC表面的MUCH类分子槽内暴露出来，与T细胞受体的a和B链连接，才能产生激活T细胞的作用。而超抗原能够以高亲和力一端在抗原结合沟外与APC上的MHCII类分子连接，另一端仅与TCR的VB片段连接,不需经APC胞内抗原处理，也不受MHC的限制，可在APC外形成MHCII类分子-SAg-TCRVB复合物。只要有10〜12nmol
5、/L的超抗原就可激活大部分含有TCRVB序列的T细胞(主要包括CD4(+)、CD8(+)的T细胞〕增殖,并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒作用。超抗原主要是通过以下2种途径发挥其对肿瘤细胞的杀伤作用。①SAg依赖的细胞介导的细胞毒作用(superantigendependentcellmediatedcyto-toxicity,SDCC):SAg激活的CD8(+)的杀伤力很强的抑制T细胞或CTL和CD4(+)的辅助性(helper)T细胞，直接或间接地杀伤表达有MUCH类分子的肿瘤细胞。②细胞因子参与的抑瘤作用：被激活的T细胞可释放多种细胞因子，非
6、特异性地直接或间接杀伤肿瘤细胞，和SDCC共同发挥杀瘤作用，这些细胞因子主要包括肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-2(11厂2)、干扰素-Y(TFN-Y)等［4-5］。3单用超抗原治疗肿瘤超抗原通过激活T细胞，能够抑制和杀伤MUCH类分子阳性的肿瘤细胞。微量(10-9〜10-12g)超抗原能有效激活免疫细胞，产生一系列淋巴因子，主要有1L-KIL-2>IL-6、TNF-a、TNF-B和INF-Y,这些淋巴囚子可直接产生抗肿瘤作用，也可继发激活自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK细胞)而产生淋巴因子激活的杀伤细胞活性。把足
7、够剂量的超抗原注射到荷瘤的小鼠体内，可观察到明显的抗瘤效果。有研究者［6］曾用SEA激活培养的外周血单核细胞(peripheralbloodmononuclearcell,PBMC)第3天，可使PBMC产生强大的杀伤肿瘤作用。其诱发抗肿瘤作用的最低浓度为10ng/L,而半数最大抗肿瘤作用剂量为100ng/L。国内韩从辉［7］研究观察了超抗原SEA诱导的CTL体内外对膀胱肿瘤的抑癌效应,并同时与卡介苗(BCG)的抑癌效应进行了比较。结果显示，SEA刺激淋巴细胞增殖后的CTL对膀胱肿瘤的抑制和杀伤效果显著，平均抑瘤率为84.7%,且浓度在1.0ug/L
8、时杀伤肿瘤效应最强；且SEA实验组的抑瘤率与BCG实验组的抑瘤率差井无显著性。但是单用超抗原也有较多不足。微量超抗原即可激
