关注有机磷中毒治疗探究进展

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1、关注有机磷中毒治疗探究进展DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.001作者单位：330006南昌，南昌大学第一附属医院急诊科有机磷(organophosphorus,0P)农药中毒及死亡人数目前仍居高不下，而属于0P族的有机磷酸酯类神经毒剂(nerveagents,NA)如塔崩、沙林、索曼等因其毒性强和稳定性高而成为迄今为止主要d化学武器。0P主要通过皮肤、黏膜、胃肠道及肺等途径吸收引起全身中毒，临床解毒疗效有限，尤其对于重型0P农药及NA中毒患者，治疗效果仍不理想。近年来国内外学者一直

2、致力寻求0P中毒治疗技术的突破，探索新型疗法及药物。1胆碱酯酶复活剂现有的胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)复活剂-躬■类化合物，对不同0P中毒疗效存在差异，如氯解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效差，而对乐果中毒，神经毒性物质如塔崩、索曼等则无效。Shih等［1］将9种岳类化合物用于治疗NA沙林及环沙林中毒的豚鼠，结果显示不同的岳类对于NA救治效果不一。因此寻找广谱多功能的ChE复活剂成为研究重点，遗憾的是由于实验及人体研究条件的限制，目前仍未找到广谱多功能强效作用的复活剂。最近一

3、种新的咪类ChE复活剂已经通过动物实验，体外0P中毒试验表明，与氯解磷定比较，新药对血液中丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BchE)复活速度快于氯解磷定，而复活乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)则速度慢。实验证实咪类ChE复活剂可以保护NA沙林的损害，100%成功保护中毒大鼠24h内免于死亡，而没有使用该药物的大鼠11只中6只死亡，提示咪类ChE复活剂治疗NA中毒的效果较好［2］。2胆碱能拮抗剂2.1阿托品阿托品一般用药途径是静脉注射及肌肉注射，静脉注射起效快，能快速达到需

4、要的血药浓度峰值，因此对于重症0P中毒患者往往首选静脉注射，而肌肉注射一般针对轻症患者。研究者通过纳米沉淀法制成硫酸阿托品微粒干粉，在治疗人0P中毒时吸入6mg可以快速达到治疗所需血药浓度及早期阿托品化，而且推测其应用于吸入性0P中毒患者或者呼吸损伤严重的0P中毒患者效果更好［3］。2.2东萇君碱东萇君碱与阿托品相似，也是非选择性M受体阻断剂，对中枢M、N样受体的抑制作用较强，对大脑皮层抑制作用较阿托品强，对外周M受体作用小。Kventse1等［4］用东萸苕碱成功抢救1例并发椎体外系严重反应的0P中毒患者后,提出治疗有神经症状的0

5、P中毒患者可以考虑加用东浅劳碱。Koplovitz和Schulz［5］在豚鼠NA中毒后给予东萇蓉碱+阿托品+氯解磷定治疗，结果显示东萇茗碱可以增强厉类复活效力及血脑屏障穿透力并减少阿托品的使用量。但相关的随机对照研究报道尚缺乏(仅有的2006年南非科学院Harofeh医学中心的一篇相关研究也在2010年被撤销)。3外源性胆碱酯酶3.1新鲜冰冻血浆早期研究发现ChE在新鲜血液离体24h后失活，但在4工磷酸盐保存血浆21d内ChE活性可以维持在最初活性的87%左右，-70匸保存的冰冻血浆在7周内ChE活性没有明显下降，因此输注新鲜冰冻

6、血浆(freshfrozenplasma,FFP)短时间内可以提高ChE含量及活性。2004年Guven等［6］首先报道了1例急性0P中毒患者使用FFP治疗取得良好疗效，提高了ChE活性。2013年等［7］报告也显示在使用阿托品、氯解磷定、安定等治疗基础上加以输入FFP可有效帮助复活ChE活性，同时稀释降低了血浆0P浓度。3.2扩增重组的人胆碱酯酶输血在一定程度上可以补充外源性的ChE,但其临床应用研究仍受限，而分子生物学及基因学的发展为克隆及重组ChE提供了可能。Geyer等［8］通过转基因植物中重组提纯获得人BchE,使用到致

7、死量琥珀酰胆碱中毒的小猪上能快速缓解中毒症状。Huang等［9］发现通过转基因山羊重组人BChE用于预防人0P中毒有一定作用。甚至有研究认为重组以后的AchE比原株水解效力更强，对于预防和治疗0P中毒有较好效果［10］。4有机磷水解酶对氧磷酶1(paraoxonase1,PON1)是0P水解酶研究的热点，因其可以催化水解磷酸盐结合蛋白中的磷酸酯键而被用于防治0P中毒的实验研究。动物研究显示PON1是决定0P中毒程度d关键，动物体内PON1活性降低会加强0P中毒的易感性，而增加外源性的PON1可以减少0P的中毒程度［11］,而移除了

8、PON1的大鼠表现为对0P(对氧磷及毒死脾)的敏感性增高［12］,Petrikovics等［13］给予对氧磷染毒后的小鼠一定量的重组P0N1后显著提高毒物的半数致死量(50%lethaldose,LD50),若与阿托品和解磷定联合使用,治疗效果明显