临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题

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1、发布日期20061213栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题作者左晓春部门正文内容审评四部  左晓春 关键词：临床试验 非劣效设计、阳性药、界值、检测灵敏度  非劣效性设计在国内新药临床研究中被普遍应用，本文就非劣效性试验的适应条件、设计中需要关注的问题进行了阐述，提出非劣效性设计并不是能够普遍应用的临床试验设计方法的观点。   临床试验是探索和确证研究药物在特定适应症人群安全有效性的重要研究方法，根据其研究目的主要有两种类型的设计，一种为优效性设计，一种为非劣效性设计。  优效性设计的临床试验的目的

2、是要评估研究药物的有效性和或安全性，采用任意一种对照，通过显示研究药物优于对照药(安慰剂或者说无治疗、研究药物的低剂量、阳性药)来证明研究药物的疗效。非劣效性设计的临床试验目的是要评估两种治疗药物的相对疗效、安全性、效益/风险关系，采用阳性药作为对照，通过显示研究药物与已知的有效药物疗效（即阳性药）不低于一个事先确定的量（即界值）而证明其有效，阳性药的已知疗效即为研究药物的疗效。一、非劣效试验的适应条件  众所周知，优效性临床试验相对于非劣效临床试验而言，试验的设计、实施以及结果的分析都相对简单和易于操作，是新药疗效探索和确证性试验中最为普遍应用的

3、设计。然而在有些情况下，非劣效性设计可能是需要的。  第一种情况是，上市药物的疗效很好，新研究的药物的疗效要超过标准治疗药物的可能性较小，如新的抗生素类药物，其临床研究通常采用非劣效设计。  第二种情况，与上市药物比较，预计其疗效相当，但研究药物可能具有其他特点，如更好的安全性；或者除主要的治疗作用外，在其他作用方面给患者带来益处，如降低LDL-C的降脂药，同时能升高HDL，具有更为全面的调脂作用；更方便或者依从性更好；其他特点。  第三种情况是，出于伦理的考虑，对于危及生命的适应症人群，市场已经有确切的安全有效的药物或者治疗手段，安慰剂的对照试验

4、不被接受，需要选择阳性药或者标准治疗手段来确证研究药物的疗效不劣于前者，同时研究药物又具备其他的给患者带来益处的特点。当然这种情况下，非劣效设计是否能够接受，在不同的国家可能有不同的看法，如也有观点认为，对于危及生命的适应症人群，药物疗效是至关重要的，新开发的研究药物在疗效上应该优于已上市药物，非劣效不能接受。    其他情况，如比较复方药物的疗效与复方中单药较高剂量的疗效等。二、非劣效临床试验中应该关注的问题  正如前所述，优效性设计具有相对简单和易于操作的特点，且能确证研究药物的绝对疗效，其结果更具有可靠性。  非劣效性试验的一个重要假设是研究

5、药物的疗效不次于阳性药或者非药物的标准治疗手段（鉴于在临床试验中比较研究药物与非药物的标准治疗手段不常见，以下内容不包括这种情况），而这个假设的基础是阳性药在该临床试验中要显示一定的疗效，因此这种研究设计增加了许多影响试验设计、实施及结果分析的因素，因此在药物临床试验中应关注以下几个关键问题。1、 阳性药选择   由于非劣效性临床试验的目的以确证研究药物的疗效不劣于阳性药，因此阳性药的选择就非常重要。合适的阳性药应该是当前普遍使用的药物，如可能区分，应该是相应疾病的标准治疗药物；阳性药的疗效得到了设计良好的临床试验所证实，其主要疗效的作用大小在设计

6、良好的试验中被证明并且有可靠的资料显示其结果，该资料可获得；另外阳性药的疗效可以被较好的预测其具有可重复性。  在非劣效性临床试验中，阳性药的适应症、主要疗效指标和剂量应该正确，即阳性药的适应症人群、主要疗效指标和用法用量在非劣效性试验和历史的以安慰剂为对照的优效性试验中具有可比性，或者说一致性。2、 界值的确定  选择阳性药的同时，要考虑界值的大小。界值是临床试验试图在统计学上拒绝的研究药物与阳性药比较的劣效程度。如果研究药物与阳性药的差值可信限区间拒绝了大于或者等于界值的劣效程度，就可以宣布研究药物不劣于阳性药并具有疗效，如果可信限区间包含了界

7、值一样大小的差值，则不能宣布研究药物不劣于阳性药，而且不能认为研究药物有效。合适的界值应该保证研究药物的疗效大于零，界值的确定要根据统计学推理和临床判断，要反映赖以选定的证据的不确定性，应适当保守。  界值是临床上能够接受的研究药物与阳性药疗效之间的最大差别，应当小于历史的以安慰剂对照的优效性试验中所观察到的阳性药与安慰剂的差值。  由于界值的确定是建立在阳性药历史对照的优效性设计的基础上，因此阳性药的选择以及历史研究结果文献的充分支持都是非常关键的，对于历史研究文献的全面收集和分析是必不可少的。如果不能从历史研究文献中得到用于界值确定的信息，临床

8、试验采用非劣效设计就应该特别谨慎，因为临床试验设计将有可能无法进行，切不可在没有充分研究数据的支持下杜撰出界值，或者用不是