CCTS 专家共识：非劣效临床试验的统计学考虑

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1、·270·中国卫生统计2012年4月第29卷第2期·CCTS专家共识·殧檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾殧檾檾檾［编者按］为推动我国临床试验生物统计学的理论和方法研究，指导和规范临床试验中生物统计学的檾檾檾正确应用，进一步促进我国临床试验生物统计学的研究与国际接轨，中国卫生信息学会统计理论与方法专业檾檾檾委员会特成立了专题学术讨论工作小组———中国临床试验生物统计学组(ChinaClinicalTrialStatisticsWork-檾檾

2、檾ingGroup，简称CCTS)。本刊从本期起连续刊登的临床试验统计学专家共识(CCTS专家共识)是CCTS成员檾檾檾当前对某问题形成的一致的学术见解，希望推动我国临床试验生物统计学的发展。檾殧檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾殧非劣效临床试验的统计学考虑CCTS工作小组夏结来执笔鉴于非劣效临床试验在国内开展地比较广泛，但量、测量方法、受试人群的影响较大，难以确定在本次在研究设计和评价方面尚未形成相对统一的认识，为试验样本中阳性对照是否仍

3、然保持原有的效应，此类此中国临床试验生物统计学工作小组(CCTS)，经充分药物的临床试验不宜采用非劣效设计。在下列条件讨论，于2011年10月30日于南京汤山召开工作会下，应不采用非劣效临床试验设计:议，形成如下共识。1)药物疗效过小导致非劣效试验设计样本量超出可行范围;非劣效临床试验的意义2)药物疗效的研究间差异过大导致阳性对照药检定或评价试验药物(T)的有效性一般采用优效不具备稳定的有效性;性试验设计，多采用安慰剂(P)对照、空白对照、剂量3)没有历史数据支持非劣效界值的确定;组间对照或阳性药

4、物对照(C)，其中，安慰剂对照是最4)医疗实践的变化使得历史研究中观测到的阳直接和高效的对照方式。但在某些临床实践中直接采性对照药物疗效不再适用。用安慰剂对照存在伦理学风险，如已有治疗某适应症非劣效临床试验的目的的有效药物，且可预知由于延误治疗可能导致受试者死亡、病情进展、残疾或不可逆的医学损伤发生，则不非劣效临床试验的目的是通过与阳性对照的比较宜单纯采用安慰剂对照。剂量组间对照也存在类似的评价试验药物的有效性和安全性。良好设计的非劣效问题。虽然采用阳性对照避免了伦理学风险，但通过试验获得的临床研

5、究数据可以推断出:(1)拒绝试验临床试验评价试验药物优于公认的阳性对照往往有一药物的疗效劣于阳性对照药物疗效的假设，即试验药定困难。基于此，临床试验中提出了采用阳性对照的物的疗效非劣于阳性对照;或(2)尚不能拒绝试验药非劣效(non-inferiority，NI)试验设计，此类设计中阳性物的疗效劣于阳性对照药物的疗效。对照的选择，非劣效界值的确定，样本量的估计，统计非劣效的结论有两层含义:试验药的疗效优于安推断方法等方面均涉及到统计学问题。慰剂(间接推论试验药物的有效性);试验药的疗效若是比阳性对

6、照药物的疗效差，其差值也是在临床可接非劣效临床试验的应用范围受的范围内。非劣效临床试验设计要求阳性对照药物应具有较多数成功的非劣效临床试验能够提供试验药物有稳定的有效性，否则不能采用非劣效设计。非劣效试效性的证据，但是能在非劣效试验中确证试验药物与验一般用于有客观疗效指标的临床研究中(如抗菌药阳性对照药物疗效“相等”或“相似”却并不常见。只物的临床终点、心血管治疗中的主要不良心血管事件、有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且C肿瘤治疗中死亡或进展事件、2型糖尿病降糖治疗中－T的95%CI上限

7、接近显示优效的情况下，才能推断的糖化血红蛋白等)。鉴于缓解症状和/或以主观疗试验药物与阳性对照药物疗效的相似性。效指标为主要评价终点的临床试验(如治疗抑郁、过非劣效临床试验的应用条件敏性鼻炎、咽炎、疼痛的药物等)疗效评价受试验质采用阳性对照的非劣效临床试验要保证试验的检定灵敏度(assaysensitivity)，试验设计必须考虑以下三1.夏结来:第四军医大学卫生统计学教研室(710032)，E-mail:xiajielai@fmmu．edu．cn个方面:ChineseJournalofHealt

8、hStatistics，Apr2012，Vol．29，No．2·271·1．阳性对照有效性的既有证据(historicalevidence同样，在优效性试验中被公认为保守的ITT原则在ofsensitivitytodrugeffects，HESDE)阳性对照效应来非劣效试验中则不一定仍是保守的，尤其是当脱落源于文献报道的有良好试验设计的试验结果，这些历率较高且采用的疗效填补方法不当(如LOCF)时。史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照因此，在试验设计和实施阶段都应该提高试