Q3C杂质残留溶剂的指导原则

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1、Q3C杂质残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则ICH三方协调指导原则在1997年7月17日在ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段,被推荐给三方管理当局釆纳。目录123介绍指导原则的范围通则3.13.23.33.43.54根据危害程度对残留溶剂分类建立接触限度的方法第二类溶剂限度的表示方法分析方法残留溶剂的报告水平残留溶剂的限度4.14.24.34.4应避免的溶剂应限制的溶剂低毒溶剂5术语附录2：其他背景A2.1附录3表共15页杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1.

2、介绍本指导原则旨在介绍药物屮残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的冇机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合也应进行测定，并作出合理的判断。范、GMP2）3）较为理想。附录1指导原则（Q3B新药制剂中的杂质）中2.或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂屮各

3、成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。如果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也共15页杂质：残留溶剂的指导原则不适用于已上市的药品。本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。有

4、关残留溶剂的背景附加说明见附录2o1.通则3.1根据危害程度对残留溶剂分类“可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（混淆。本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1造成的危害分为以下三类；（1）第一类溶剂：应避兔的溶剂（2）第二类溶剂。应限制的溶剂试剂。（3PDE为每天50mg或50mg3.2PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见ol.9,No.1,Supleme

5、nt,April1997.3.3第二类溶剂限度的选择方法制定第二类溶剂的限度时有两种选择。方法1：使用表2中以ppm为单位的浓度限度，假定日给药量为10g,以方程⑴计算。方程⑴PDE：mg/天共15页杂质：残留溶剂的指导原则这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g,就无须进一步计算。服用剂量超过10g/天，应考虑用方法2。方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限

6、度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中PDEmg/天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明己降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见下表：成分处方量乙睛量H（摄人）量原料药0.3g800ppm0.24mg辅料10.9g2000ppm1.80mg辅料3.8g800ppm3.04mg药物制剂5.0g1016ppm5.08mg共15页杂质：残留溶剂的指导原则此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺屮能否降低

7、已睛水平，如果不能将乙月青水平降至允许范围，牛产厂应采取措施降低制剂中的乙睛量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。3.4分析方法残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原则：及“分析方法论证：方法学”。3.5残留溶剂的报告水平•仅可能存在第M全部应低于方法IX、Y……来表示）Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法10.5%。如果第二

8、类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5%,应鉴定并定量。1.残留溶剂的限度4.1应避免的溶剂因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过英他论证，否则应按表1控制，1,1,1—三氯乙烷因会造成共15页杂质：残留溶剂的指导原则环境公害列人表1,其限度1500ppm是