NShc蛋白功能的研究进展

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1、NShe蛋白功能的研究进展【关键词】NShe蛋白；细胞凋亡；神经营养因子NShe是原癌基因She家族中的一员，一般认为它只在成熟的中枢神经系统中表达，在神经细胞的存活中发挥重要作用。NShe在外周神经比如小肠神经系统、以及一些肿瘤细胞中也有表达；它可以通过参与PI3KAkt信号通路的传导抑制细胞凋亡。同时，NShe在肿瘤的发生与发展、在海马突触的可塑性以及在神经退行性疾病的形成等过程中的作用也在不断地被认识。这为神经退行性疾病和肿瘤的防治提供了新的思路。NShe是She家族的新成员，是一种衔接蛋白分子，一般认

2、为它主要传导神经营养因子信号，维持神经细胞的存活，在神经细胞的发展过程中通过抑制细胞凋亡保护神经细胞。最近还发现NShe对许多肿瘤的发生发展起重要作用，尤其是成神经细胞瘤和甲状腺癌（1,2）o本文就NShe蛋白的功能研究进行综述。1She家族结构特点She家族包括ShcA、SheB和ShcC（又称为NShc或Rai）三个基因成员，它们编码6种She衔接蛋白分子〔3〕。ShcA编码3个分子:p52ShcA、p46ShcA和p66ShcA；SheB只编码一个分子p68ShcB；SheC编码两种蛋白，分别为p64N

3、She和p52NShe〔4〜6）。She家族蛋白在结构上都具有特有结构域PTBCHISH2,PTB和SH2是两个磷酸酪氨酸结合区域，而CH1含有酪氨酸磷酸化位点是She蛋白信号输出的区域，而p66ShcA和p64ShcC在氨基末端含有一个CH2区域（3〕。最近又发现了She家族的两个新成员SheD和RaLP〔2,6）。2NShe蛋白的一般分布特点及其神经保护作用一般认为NShe特异性地表达于神经细胞。在早期的神经组织中检测不到NShe,此时的神经细胞大量表达ShcAo随着神经系统的发育，神经干细胞/神经祖细胞

4、逐渐分化为成熟的神经细胞，NShe也逐渐取代ShcA在神经细胞中大量表达〔8）。虽然NShe的表达仅局限于未成年和成年动物的中枢神经系统，但NShe在神经系统内的表达水平也不均一，在丘脑内的含量最高，在大鼠海马内也有较高的表达。这种分布特点和NShe的功能相对应，NShe主要起神经保护作用，维持神经元的存活，这在许多基因敲除和基因突变的试验中已被证实；此外，NShe在神经细胞发育过程中促使神经干细胞和神经祖细胞的分化和增殖。XX年Villanacci的研究小组在人类的消化系统和小肠神经系统的存活、分化和运动活

5、力遭到严重破坏，并发生凋亡,ERK和Akt信号通路在这一过程中发挥着重要作用（14L也有人发现NShe可以不通过NShc/Grb2通路独立发挥作用，具体机制仍不清楚。Izumi还发现过多表达的NShc通过放大BDNFTrkB信号增强成神经细胞瘤细胞的耐药能力（13）。NShe与甲状腺癌Valentina首次在恶性甲状腺肿瘤中发现了NShe的表达，NShe主要在髓样甲状腺癌和乳头状甲状腺癌中表达，在体外培养细胞和临床肿瘤样本中都得到证实（10）。他们还发现NShe在甲状腺恶性肿瘤中与Ret的两个致癌亚体Ret/

6、PTCl或Ret/MEN2A共表达，并且结合成复合物。NShe选择性表达在恶性癌细胞中可能与癌细胞的存活有关,这在成神经细胞瘤中已得到证实。NShe是Ret受体的生理底物，NShe依赖Ret激活发生磷酸化从而激活PI3K信号通路〔5）。在恶性甲状腺肿瘤中NShe和GAB1组成性表达，但二者的结合机制还不清楚，有人认为NShe通过改变GAB1的构象与其结合。NShc/GAB1的相互作用通过二者的酪氨酸磷酸化而巩固，并且试验中发现GAB1磷酸化增加了Akt的活化，潜在地增强了细胞的存活〔2）。如果敲除NShe,N

7、Shc/GAB1信号的下游PI3K/Akt分子事件和生物活性都相应降低，癌细胞的自发凋亡率明显增加。可见NShe在甲状腺恶性肿瘤的发生和发展中扮演重要的角色，NShe被Ret的致癌亚体Ret/PTCl或Ret/MEN2A激活通过NShc/GAB1PI3KAkt信号通路发挥作用。5NShe蛋白与海马突触可塑性XX年Miyamoto等〔6）人发现了NShe的一个新功能，它通过调节大脑海马的NMDA受体的磷酸化水平调节海马突触的可塑性。他们发现NShe基因缺陷的小鼠的空间和非空间学习和记忆的能力明显比对照组要强；与

8、此对应电生理学分析发现NShe基因缺陷小鼠海马的长时程增强明显增强，抗NMDA受体抗体对NMDA受体抵抗的功能也明显被削弱；还发现NMDA受体亚基NR2A和NR2B的酪氨酸磷酸化水平也明显升髙。因为NShe特异性地和NMDA受体的NR2B亚基结合并与NMDA受体以及Sre或Fyn等酪氨酸激酶相互作用，NR2B亚基的酪氨酸位点均可以被Sre和Fyn酪氨酸激酶活化〔15）。上述研究表明NShe和LTP以