nshc蛋白功能的研究进展

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1、NShc蛋白功能的研究进展【关键词】NShc蛋白；细胞凋亡；神经营养因子NShc是原癌基因Shc家族中的一员，一般认为它只在成熟的中枢神经系统中表达，在神经细胞的存活中发挥重要作用。NShc在外周神经比如小肠神经系统、以及一些肿瘤细胞中也有表达；它可以通过参与PI3KAkt信号通路的传导抑制细胞凋亡。同时，NShc在肿瘤的发生与发展、在海马突触的可塑性以及在神经退行性疾病的形成等过程中的作用也在不断地被认识。这为神经退行性疾病和肿瘤的防治提供了新的思路。NShc是Shc家族的新成员，是一种衔接蛋

2、白分子，一般认为它主要传导神经营养因子信号，维持神经细胞的存活，在神经细胞的发展过程中通过抑制细胞凋亡保护神经细胞。最近还发现NShc对许多肿瘤的发生发展起重要作用，尤其是成神经细胞瘤和甲状腺癌〔1，2〕。本文就NShc蛋白的功能研究进行综述。　　1Shc家族结构特点Shc家族包括ShcA、ShcB（又称为Sck/Sli）和ShcC(又称为NShc或Rai)三个基因成员，它们编码6种Shc衔接蛋白分子〔3〕。ShcA编码3个分子：p52ShcA、p46ShcA和p66ShcA；ShcB只编码一个分子p6

3、8ShcB；ShcC编码两种蛋白，分别为p64NShc和p52NShc〔4～6〕。Shc家族蛋白在结构上都具有特有结构域PTBCH1SH2，PTB和SH2是两个磷酸酪氨酸结合区域，而CH1含有酪氨酸磷酸化位点是Shc蛋白信号输出的区域，而p66ShcA和p64ShcC在氨基末端含有一个CH2区域〔3〕。最近又发现了Shc家族的两个新成员ShcD和RaLP〔2，6〕。　　2NShc蛋白的一般分布特点及其神经保护作用　　一般认为NShc特异性地表达于神经细胞。在早期的神经组织（主要包含神经干细胞和神经

4、祖细胞）中检测不到NShc，此时的神经细胞大量表达ShcA。随着神经系统的发育，神经干细胞/神经祖细胞逐渐分化为成熟的神经细胞，NShc也逐渐取代ShcA在神经细胞中大量表达〔8〕。虽然NShc的表达仅局限于未成年和成年动物的中枢神经系统，但NShc在神经系统内的表达水平也不均一，在丘脑内的含量最高，在大鼠海马内也有较高的表达。这种分布特点和NShc的功能相对应，NShc主要起神经保护作用，维持神经元的存活，这在许多基因敲除和基因突变的试验中已被证实；此外，NShc在神经细胞发育过程中促使神经干

5、细胞和神经祖细胞的分化和增殖。　　2007年Villanacci的研究小组在人类的消化系统和小肠神经系统（entericnervoussystem，ENS)检测到了NShc蛋白。他们发现NShc在肠道神经胶质细胞中强阳性表达。这说明NShc并非特异性地表达于中枢神经系统，它在小肠神经系统的发育中也扮演着重要的角色〔9〕。　　3与NShc蛋白相关的信号传导机制　　3.1NShc与神经营养因子　　神经营养因子及其受体在胚胎期神经细胞的分化和成熟神经细胞的存活中扮演着核心的角色，主要的神经营养因子包括脑源

6、性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)，神经胶质细胞性营养因子(glialcelllinederivedneurotrophicfactor，GDNF)，神经生长因子(nervegroi研究小组发现大多数的成神经细胞瘤细胞中存在高水平的磷酸化NShc，也有人发现成神经瘤细胞中NShc的水平与其恶性程度成正比〔1，13〕。2005年Valentina研究小组发现甲状腺癌细胞中存在高水平的NShc，并且在起源于甲状腺上皮细胞的乳头状甲状腺癌中也能检测到高

7、水平的NShc〔2〕。　　4.1NShc与成神经细胞瘤　　自从Izumi等〔13〕人发现NShc在成神经细胞瘤中高水平表达后，Shc家族和成神经细胞瘤的关系成为研究的热点。Terui等〔14〕人发现成神经细胞瘤还表达一定水平的ShcA和低水平的ShcB，在Shc家族三个成员中，只有NShc的表达与成神经细胞瘤的进展密切相关；在早期的成神经细胞瘤细胞中检测不到NShc，只有在晚期肿瘤中才能检测到高水平的NShc。所以NShc可以作为成神经细胞瘤评价预后的独立指标。但是为什么NShc的表达与成神经

8、细胞瘤的恶性特征相联系还不是太清楚。在成神经细胞瘤中NShc和ALK共表达，并且MY基因大量扩增，而MY被认为是成神经细胞瘤预后不良的指标，ALK的C端含有两个潜在的PTB结合位点(NPNY，aa10931096和NPTY，aa15041507)。基于以上发现Izumi认为〔13〕由于MY和ALK基因大量扩增激活了ALK，激活的ALK活化NShc使其高度磷酸化。由此构成ALKNShc信号