环丙沙星的合成

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1、环丙沙星的合成摘要以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经六个工序合成环丙沙星的新路线关键词环丙沙星合成环丙沙星(环丙氟哌酸Iciprofloxacin,I)，化学名：l-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，是喹诺酮类抗菌药的优秀代表之一。它由德国拜耳药厂于1983年研制成功，目前已在德国、英国等许多国家和地区上市，已报道的合成路线很多，但大多数路线较长，原料来源困难，很难适合我国国情。我们以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经六个工序制得，反应式如下：从化合物3到4通常的方法是先将8氧化成酸后

2、酰氯化、再与丙二酸二乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4，这就需要四步。我们参考文献的方法将3与碳酸二乙酯缩合，一步得到酮酯（4），而且产率较高，这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。实验部分熔点用WRS-1型数字熔点仪测定，温度计来经校正，红外光谱用DS-408型测定(KBr压片)，核磁共振氢谱用FX-90Q型仪测定(内标THS，CDC13作溶剂)，质谱用ZAB-HS型仪测试。一一、2，4-二氯氟苯（2）将3-氯-4-氟苯胺43.5g(0.30mol)及浓盐酸210ml搅拌混合

3、，在80℃反应1Omin。在0～1O℃下滴加由亚硝酸钠21g(0.30mol)及水90ml配成的冷溶液，加毕在10℃以下反应0.5h，加入尿素2g。将所得的重氮盐溶液在12～18℃下慢慢加到预先配制的CuC1(0.36mol)冷溶液中，加毕慢慢升温至90℃。水汽蒸馏，用苯提取借出液，依次用1O%Na0H水溶液、浓H2SO4水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，减压收集76～77℃／1333Pa馏份得30.4g，收率8O.0％。二、2，4-二氯-5-氟苯乙酮(3)在烧瓶中加入无水三氯化铝46.7g(0.35mol)及216.5g

4、(0.1mo1)，在搅拌下，于3O～4O℃滴加乙酰氯15.7g(O．20mol)，加毕在120℃反应2h。用冰水分解过量的乙酰氯。以二氯甲烷提取，水洗，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压收集90～92℃／67Pa馏份，得16.2g，收率78.3%。三、2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯(4）将314.0g(0.068mol)、碳酸二乙酯200ml搅拌混合，在室温下分批加入8O％NaH5.0g(0.167mo1)，加毕于80℃反应2h，倾入含少量醋酸的冰水中，用乙醚提取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚，回收碳酸二乙酯后，减压收集

5、144～146℃／40Pa馏份，得14.2g收率65．6％。四、2-(3，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙胺基丙烯酸乙醋(5)将414.0g(0.050mol)、原甲酸三乙酯l1.1g(0.075mo1)及乙酸酐12.4g(0．120mol)搅拌混合，在150℃反应2h，减压蒸去低沸馏份。向残留物中加入无水乙醇5Oml，在冰水冷却下滴加环丙胺2.9g(O．050mol)，加毕在室温反应1h抽滤，用石油醚-环己烷重结晶，得12.5g，收率72%。五、1-环丙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧喹啉-3羧酸酸(6)将56

6、.4g(0.018mol)、无水二噁烷20ml搅拌混合，在冰浴冷却下，分批加入80%NaH0．7g(0.023mo1)，加毕回流反应2h，蒸去溶剂。残留物悬浮于水3Oml中，加入氢氧化钾1.33g回流反应2h，热过滤。滤液在冰浴冷却下用稀酸调节pH至1～2，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得5．0g，收率98．O％。六、环丙沙星(1)将86.4g(0.023mol)、无水哌嗪10．0g(0.116mol)及DMF33ml搅拌混台，在140℃反应2h，减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30ml中，抽滤，水洗。湿固体加水3Oml煮沸几分钟

7、，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得4.6g，收率6l.3%。参考文献【l】GerOffen1983．3148854【2】Egawa．Hctal；JHeterocyclChem1987.【3】郭惠元等：国外医药一合成药、生化药、制剂1989.10【4】唐维高等：本刊1991.【5】ChuDTWetal：JMedChem1985．【6】FingerGCetal：JAmChemSoc1959.