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时间:2019-11-24
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1、环丙沙星的合成摘要以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经六个工序合成环丙沙星的新路线关键词环丙沙星合成环丙沙星(环丙氟哌酸Iciprofloxacin,I),化学名:l-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸,是喹诺酮类抗菌药的优秀代表之一。它由德国拜耳药厂于1983年研制成功,目前已在德国、英国等许多国家和地区上市,已报道的合成路线很多,但大多数路线较长,原料来源困难,很难适合我国国情。我们以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经六个工序制得,反应式如下:从化合物3到4通常的方法是先将8氧化成酸后
2、酰氯化、再与丙二酸二乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4,这就需要四步。我们参考文献的方法将3与碳酸二乙酯缩合,一步得到酮酯(4),而且产率较高,这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。实验部分熔点用WRS-1型数字熔点仪测定,温度计来经校正,红外光谱用DS-408型测定(KBr压片),核磁共振氢谱用FX-90Q型仪测定(内标THS,CDC13作溶剂),质谱用ZAB-HS型仪测试。一一、2,4-二氯氟苯(2)将3-氯-4-氟苯胺43.5g(0.30mol)及浓盐酸210ml搅拌混合
3、,在80℃反应1Omin。在0~1O℃下滴加由亚硝酸钠21g(0.30mol)及水90ml配成的冷溶液,加毕在10℃以下反应0.5h,加入尿素2g。将所得的重氮盐溶液在12~18℃下慢慢加到预先配制的CuC1(0.36mol)冷溶液中,加毕慢慢升温至90℃。水汽蒸馏,用苯提取借出液,依次用1O%Na0H水溶液、浓H2SO4水洗涤,无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂,减压收集76~77℃/1333Pa馏份得30.4g,收率8O.0%。二、2,4-二氯-5-氟苯乙酮(3)在烧瓶中加入无水三氯化铝46.7g(0.35mol)及216.5g
4、(0.1mo1),在搅拌下,于3O~4O℃滴加乙酰氯15.7g(O.20mol),加毕在120℃反应2h。用冰水分解过量的乙酰氯。以二氯甲烷提取,水洗,无水氯化钙干燥,蒸去溶剂,减压收集90~92℃/67Pa馏份,得16.2g,收率78.3%。三、2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯(4)将314.0g(0.068mol)、碳酸二乙酯200ml搅拌混合,在室温下分批加入8O%NaH5.0g(0.167mo1),加毕于80℃反应2h,倾入含少量醋酸的冰水中,用乙醚提取,水洗,无水硫酸钠干燥,蒸去乙醚,回收碳酸二乙酯后,减压收集
5、144~146℃/40Pa馏份,得14.2g收率65.6%。四、2-(3,4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙胺基丙烯酸乙醋(5)将414.0g(0.050mol)、原甲酸三乙酯l1.1g(0.075mo1)及乙酸酐12.4g(0.120mol)搅拌混合,在150℃反应2h,减压蒸去低沸馏份。向残留物中加入无水乙醇5Oml,在冰水冷却下滴加环丙胺2.9g(O.050mol),加毕在室温反应1h抽滤,用石油醚-环己烷重结晶,得12.5g,收率72%。五、1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧喹啉-3羧酸酸(6)将56
6、.4g(0.018mol)、无水二噁烷20ml搅拌混合,在冰浴冷却下,分批加入80%NaH0.7g(0.023mo1),加毕回流反应2h,蒸去溶剂。残留物悬浮于水3Oml中,加入氢氧化钾1.33g回流反应2h,热过滤。滤液在冰浴冷却下用稀酸调节pH至1~2,抽滤,水洗,真空干燥至恒重,得5.0g,收率98.O%。六、环丙沙星(1)将86.4g(0.023mol)、无水哌嗪10.0g(0.116mol)及DMF33ml搅拌混台,在140℃反应2h,减压蒸去溶剂,残物悬浮于水30ml中,抽滤,水洗。湿固体加水3Oml煮沸几分钟
7、,冷却,抽滤,水洗,真空干燥至恒重,得4.6g,收率6l.3%。参考文献【l】GerOffen1983.3148854【2】Egawa.Hctal;JHeterocyclChem1987.【3】郭惠元等:国外医药一合成药、生化药、制剂1989.10【4】唐维高等:本刊1991.【5】ChuDTWetal:JMedChem1985.【6】FingerGCetal:JAmChemSoc1959.
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