慢性阻塞性肺疾病发病机制探究

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1、慢性阻塞性肺疾病发病机制探究【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2011)08-0067-01【摘要】摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见病、多发病、患病率和死亡率均较高，其病情呈进行性发展,严重影响着患者的劳动能力和生活质量。COPD的病因还不清楚，发病机制也不明确。本文结合相关文献，对COPD的发病机制做一综述。【关键词】慢性阻塞性肺疾病；COPD；发病机制世界卫生组织资料显示：COPD已经成为全球第四位死亡原因，且逐年增加，预计到2020年将上升为全球第三位死亡原因和经济负担的第五位［1］

2、。2006年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议(GOLD)会议公布最近COPD的定义为：COPD是一种可以预防和治疗的疾病，可伴有一些显著的肺外效应，肺外效应与患者疾病的严重性相关，主要以气流受限为特征，不完全可逆，呈进行性发展，与肺脏对有害气体或颗粒的异常炎症有关［2］。氧化和抗氧化失衡、慢性炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及异常的细胞凋亡活动与COPD的发病密切相关。❷一氧化/抗氧化失衡与COPD具有氧化活性的物质既可以来源于外源性的香烟烟雾,也可以来源于内源性的巨噬细胞和其他细胞类型。活性氧物质的增加以及抗氧化物质的减少，引起了肺组织和全身

3、的氧化/抗氧化失衡，导致肺实质结构的破坏，形成肺气肿。氧化紧张直接引起气道上皮细胞的损伤、促进粘液高分泌，还可以增加气道的炎症，促进蛋白酶的释放，使肺内的抗蛋白酶失活，从而加重蛋白酶-抗蛋白酶的失衡。正常人体内存在氧化/抗氧化平衡。气道中主要的氧化剂是活性氧(ROS)和活性氮(RNS)oROS包括过氧化物、过氧化氢(H202)、密自由基等，RNS包括NO及其衍生物N02、过氧化氮等。肺部的抗氧化系统是由抗氧化酶类和非酶类抗氧化小分子物质组成。抗氧化酶类主要有超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-S-转移酶、血红素加氧酶、过氧化氢酶(CAT

4、)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等，抗氧化的小分子物质主要有谷胱甘肽(GSH)、黏蛋白、清蛋白、维生素C、维生素E等。当机体内氧化物的损伤超过了机体内抗氧化系统的代偿时，导致氧化/抗氧化失衡，产生氧化应激。氧化剂引起气道损伤的主要途径为［3］：①香烟烟雾或肺泡巨噬细胞/中性粒细胞释放的氧化剂刺激内皮细胞产生趋化因子，促使白细胞等炎症细胞浸润肺脏产生炎症；②氧化剂能够抑制抗蛋白酶和激活蛋白酶，导致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，直接破坏肺泡壁而产生肺气肿；③直接破坏靶细胞;④通过影响信号转导通路和转录因子及炎症介质的形成而间接起作用；⑤促进异常组织

5、修复及黏液分泌增加。❷二慢性炎症与COPD慢性支气管炎病变主要在大气道及小气道（细支气管）。气道黏膜上皮下主要是淋巴细胞，特别是CD8+淋巴细胞。当COPD加重时也可发现嗜酸性细胞增加，包括嗜酸性细胞相关蛋白（嗜酸性细胞阳离子蛋白和嗜酸性过氧化物酶），但未被活化，且没有脱颗粒，这些可能是中性粒细胞弹性蛋白酶的效果。在COPD患者肺的不同部位，巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞浸润都增多，巨噬细胞是一种源自外周血的单核长寿细胞，可能导致炎症的持续性。通过蛋白水解酶的产生,细胞外基质的降解而导致肺弹性回缩力丧失。中性粒细胞是直接来源于外周血的

6、短暂存活的细胞，它通过弹力纤维溶解酶的产生导致实质损坏。CD8+淋巴细胞对病理生理的影响尚不清楚。CD8淋巴细胞参与了COPD的发生，它与巨噬细胞共同作用产生趋化因子刺激中性粒细胞释放弹性蛋白酶和毒性氧化物，IL-8和TNF-也参与了这一过程。巨噬细胞在调节COPD炎症过程中起一个重要作用，巨噬细胞和嗜酸性细胞可被吸烟和其他吸入性颗粒物质激活，释放出中性粒细胞趋化因子和蛋白溶解酶，在外周气道和肺实质启动炎症反应⑷。❷三细胞凋亡与COPD细胞凋亡是COPD发病的另一重要机制。吸烟的COPD患者和肺气肿患者肺细胞特别是肺泡壁上皮细胞凋亡较之

7、正常人或无COPD吸烟者明显增加，戒烟后，这种增加的细胞凋亡并不下降。VEGF能够阻止上皮细胞的凋亡。VEGF基因缺失或VEGF不足可以使小鼠在香烟烟雾刺激下更易出现肺泡细胞凋亡和肺气肿，VEGF受体阻滞剂可以使大鼠产生凋亡依赖的肺气肿，而广谱半胱天冬酶抑制剂能够阻止VEGF受体阻滞剂诱导的肺气肿形成［5］。肺气肿患者肺部VEGF和VEGF受体表达下降，痰中VEGF水平与FEV,呈负相关。无症状吸烟者和吸烟的cOPD患者气道VEGF水平升高［6］oCOPD患者肺泡上皮细胞凋亡增加，这种凋亡与肺泡面积的下降相关［7］。❷四蛋白酶/抗蛋白酶

8、失衡与COPD20世纪60年代，蛋白酶/抗蛋白酶假说是解释肺气肿的主流学说。该学说认为正常肺组织分泌多种抗蛋白酶（以抗胰蛋白酶和分泌型白细胞蛋白酶抑制剂为主），以保护自身不被蛋白酶（包括基质金属蛋白酶（MM