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1、报告编号：合同编号：20100203042科技查新报告项目名称：LNK对PCOS的脂肪干细胞增殖和胰岛素信号通路蛋白丝氨酸化的调控研究委托人:中山大学附属第二医院委托日期：2010年2月1B查新机构（盖章）:广东省科学技术情报研究所查新完成日期：年月日中华人民共和国科学技术部—OOO年制查新项目名称中文：LNK对PCOS的脂肪T细胞增殖和胰岛素信号通路蛋白丝氨酸化的调控研究英文(国内外)：查Wt机构机构名称广东省科学技术情报研究所通信地址广州市连新路171号科学馆大院内科技信息大楼九楼査新检索中心邮政编码510033电了邮箱13719271909@

2、sina.com负责人罗秀豪电话020-83561171传真020-83560508联系人黄以稈电话1020-83561171-816电话2020-83560462-816一、查新目的立项査新二、查新项目的科学技术要点主要技术内容：1.研究PCOS患者中的脂肪干细胞增殖能力和引起胰岛素抵抗的胰岛素IRS1/PI3K-AKT-4EBP1和MAPK-ERK信号通路的蛋口的丝氨酸磷酸化水平；以及脂肪干细胞的葡萄糖摄取和转运能力、Glu4转运子的表达水平和胰岛素结合能力，进一步证实PCOS患者中是否存在胰岛素抵抗所引致的糖脂代谢功能界常。2.研检测过度表达

3、LNK和LNK-ShRNA的脂肪干细胞的凋亡情况，从反方向探讨LNK对脂肪干细胞的增殖的影响。3.免疫沉淀法(Co・IP)检测LNK与IRS1或GSK的结合能力，进-步探讨LNK的作用机制。国内外背景:多囊卵巢综合症(PCOS)的病因学和发病机制很复朵，胰岛素抵抗/高胰岛素血症的程度被认为与PCOS的严重程度直接相关，PCOS的胰岛索抵抗的分子机制尚未清楚，最近儿项研究显示可能是脂肪组织屮胰岛素信号通路的受体后机制引起的。Seow等的研究显示PCOS患者进行腹腔镜卜•双侧卵巢打孔术后胰岛素抵抗状态减轻的机制可能是通过减少脂肪组织中的IRS・1丝氨酸

4、磷酸化而实现。Corbould等的研究显示PCOS妇女的骨骼肌细胞中,IRS1和ERK1/2的丝氨酸磷酸化增加。Allemand等的研究发现，睾酮预处理可增加大鼠肌肉细胞中胰岛素刺激的IRS1及其下游的AKT-mT0R-S6K的丝氨酸磷酸化。AKT还可丝氨酸磷酸化糖原合成(Glycogensynthase,GS)酶激酶3(GSK3),抑制其活性,从而使糖原合成的活性增加。Azziz等的研究显示,在PCOS的患者的脂肪组织中，GSK3p丝氨酸磷酸化增加，并抵抗胰岛素的降调节作用。因此，这些研究都强冇力地显示胰岛索信号通路蛋白的丝氨酸磷酸化增加是PCO

5、S中胰岛索抵抗的重要分子机制。最新的研究认为，脂肪组织的胰岛素抵抗是引起其他组织胰岛素抵抗的主要原因。2008年，Cao等在cell上发表的研究显示脂质代谢与糖代谢高度关联，脂肪组织的代谢改变可以通过游离脂肪酸调节肝脏和肌肉的胰岛素敏感性。Olefsky随后肯定了这一点，“脂肪组织说话，肝脏和肌肉听从命令覚以往研究已显示，肥胖是胰岛素抵抗和PCOS发生发展的独立危险因素。我们既往对PCOS的临床研究也显示了这一点。2009年，Zegher等在综合相关研究后在“〃上发表观点还认为，皮下脂肪冇一定的女全扩增体积，超过了其女全范围，便会产生脂肪毒性，PC

6、OS的发病、胰岛素抵抗和高雄激素血症的发牛发展nJ能与皮下脂肪细胞过度增殖有关。部分PCOS患者经过减重治疗后，町恢复排卵，胰岛素抵抗和高雄激素状态减轻。脂肪干细胞又称为脂肪來源的干细胞(adipose-derivedstemcells)＞脂肪间质干细胞(ASCs)或前脂肪细胞等，是脂肪细胞的來源。综合上述，我们假设，PCOS中的脂肪干细胞的增殖调控杲常以及PI3K-AKT和MAPK-ERk信号通路蛋白的丝氨酸化异常增加和调控异常，可能是PCOS发生发展的主要病理机制，木研究将验证这一点。Lnk是可负性调节多个细胞信号通路，包括MAPK/ERK1/

7、2.PI3K/Akt和JAK2/STAT5通路，并抑制HSCs的增殖和分化［2］。2009年，申请人在美国博士后联合培养的课题研究的结果显示：在人卵巢上皮细胞I0SE144和I0SE80和上皮性卵巢肿瘤细胞T0V112D和0VCA420中过度表达LNK,细胞的增殖及侵袭能力均受抑制，人卵巢上皮细胞增殖的抑制更为显著。此外，LNK还负性调节朕制素刺激的PI3K-AKT-4E-BP1和MAPK-ERK信号通路，下调IGF1刺激的pERKl/2Thr202/Tvr204磷酸化，却上调pAKTSer47磷酸化，首次证实LNK在人上皮性卵巢肿瘤和止常卵巢上皮

8、细胞抑制基因功能，并进一步揭示其抑制机制可能是通过抑制胰岛素/IGF引导的PI3K-AKT-4E-BP1和MAPK-ERK