前列腺癌相关基因研究进展

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1、前列腺癌相关基因研究进展前列腺癌是西方国家男性最重要的肿瘤疾病⑴。该病在局部表现时被发现,可用放射或前列腺切除术治疗,但有30%的病人复发;在晚期时被发现,用经典的雄激素剥夺治疗易导致不依赖雄激索的表型出现。戸前尚无办法来对付这两种情况。前列腺癌是一种慢性病,从发病到临床表现常需耍几十年时间。它主要与年龄、种族、饮食和生活方式等因素有关⑵。随着现代分子生物学理论和技术的发展,特别是遗传连锁分析、比较基因组朵交(CGH)、荧光原位朵交(FISII)、朵合性缺失分析(L0H)、生物芯片等技术的发展,加速了对

2、前列腺癌癌形成分子机制的了解。1染色体畸变在早期的前列腺癌屮,遗传物质缺失和丢失改变是遗传物质获得和扩增改变的5倍。这表明,在前列腺癌的早期发展中,抑癌基因的丢失起动和促进了前列腺癌的发展。另一方面,激素难治疗的前列腺癌屮常含有遗传物质的获得和DNA的扩增。这说明,原癌基因的激活是前列腺癌发展后期的一个重要性质。1.1染色体丢失前列腺癌中最普遍的染色体丢失发生在8p和13q上叭FISH和LOH研究表明,这些区域的丢失在高病级前列腺内皮瘤中也很普遍。8p丢失与不依赖雄激素的表型发展相关。7q31.1片段的

3、丢失与高病级和转移潜力相关。10p和10q的部分缺失与高病级和病情的迅速发展相关。另外3p、5q>6q、8q>9p、10q、lip、16q、17p、18q染色体或部分丢失也有报道。1.2染色体获得CGH分析表明,整个8q的获得是不依赖雄激素表型的前列腺癌屮最常见的染色体畸形,其中8q21、8q23-q24可独立扩增⑷。我们正在研究的前列腺癌相关基因PC-1在前列腺癌细胞株C4-2中的高表达可能与该区域的扩增和该基因的独立扩增有关。与前列腺癌的临床T2级和比,在T3级可见7号染色体的三体。另外7p、7q、

4、Xq染色体部分获得或扩增也有报道。2前列腺癌易感基因家庭遗传背景和种族上影响前列腺癌发生的两个主要因索。病理学研究表明,5%-10%的前列腺癌有家族性。Schaidd等人用分离分析法表明,在有兄弟崽前列腺癌的家庭屮的男性比在有父亲患前列腺癌的家庭中的男性得前列腺癌的风险高1.5倍。近年来运用分了生物学的各种分析技术对易感人群和某些肿瘤患者进行检测,找到了一些前列腺癌易感基因。但到冃前为止还没有易感基因被克隆。2.1HPC11996年,Smith等人在分析了有前列腺癌家族史的79个北美家庭和12个瑞典家庭

5、后(这些家庭中有三个以上的男性患有前列腺癌),发现三分Z—家庭中的前列腺癌与lq24-25上的前列腺癌易感基因HPC1有联系⑸。而且每500例前列腺癌就有一例与HPC1基因有关。HPC1基因常与早发性前列腺癌、一个大家庭中有多个男性患前列腺癌相连锁。HPC1基因在散发的前列腺癌的癌形成中可能作用不大。和与HPC1基因没有联系的家庭相比,和HPC1基因有联系的家庭发牛乳腺癌和结肠癌的可能性增大。IIPC1基因与前列腺癌的这种紧密连锁性决定了IIPC1蛋白是一个很至耍的治疗前列腺癌的潜在靶H标。2.2HPC

6、X、CAPBXuJ等人在分析了在北美、芬兰和瑞典的360个有前列腺癌家族史的1020个患者后,在Xq27-28找到了另一个前列腺癌易感基因HPCX。该基因与16%的北美家庭有联系,且在芬兰家族性前列腺癌屮显得尤为重要,40%的家族与此有联系。1999年报道了前列腺癌易感基因CAPB,并定位在lp36上。该基因有增加前列腺癌和屮枢神经系统恶性肿瘤的可能性。2.3BRCA1和BRCA2BRCA1和BRCA2是乳腺癌的两个易感基因。Ford等人的研究表明,在冰岛有乳腺癌家族史家庭中携带有种系BRCA1或BRC

7、A2突变的男性得前列腺癌的危险性是非携带者的三倍。而在没有乳腺癌家族史家庭中,种系BRCA1或BRCA2基因突变与前列腺癌的发生没有重要的联系。另外,在lq42・2-43、16q23和20ql3也有易感基因的报道。3原癌基因3.1IIER2/ncuHER2/neu编码pl85neu这个跨膜糖蛋白,具有TPK活性⑹。Her2/neu在前列腺癌腺癌中有扩增,并与不依赖雄激素的前列腺癌生长有关,与复发呈正相关。IIER2/ncu活化需自身二聚体化或与其它EGF受体家族成员二聚体化。在前列腺癌中,HER3过度表

8、达。将前列腺酸性磷酸酶基因导入不依赖雄激素的前列腺癌细胞系中,结果细胞恢复了依赖雄激素生长。体外研究表明,HER2在依赖雄激素前列腺癌细胞中高表达将导致在无配体时,雄激素受体的激活。这些研究表明,HER2/neu很可能参与了前列腺癌的癌形成。2.2MET、RETMET、RET有TPK活性产物,MET编码肝细胞生长因子/分散因子受体(HGF/SF)。在HGF/SF-c-met介导的信号转导系统中,PI3激酶和MAP2激酶发挥着重耍的作用。曾有

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