华法林用药指导相关的七个SNP位点的研究

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1、华法林用药指导相关的七个SNP位点的研究华法林（warfarin）是香豆素类口服抗凝血药，在体内冇对抗维生素K（Vk）的作用，可以抑制维生素K参与的凝血因子II、VII、IX、X的在肝脏的合成，对血液中已有的凝血因子II、切、IX、X并无抵抗作用。目前，华法林被广泛应用于血栓栓塞性疾病（人工瓣膜置换、房颤、静脉血栓形成、肺栓塞等）的抗凝治疗，但因治疗窗窄，临床疗效和不良反应个体差异很大，不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上。据估计，服用华法林的患者中，每年有15.2%的人发生出血副作用，其中致命性的大岀血占3.5%。大量研究表明，华法林代谢、转运、维生素K作用靶

2、点与循环再利用通路等多个相关基因的单核昔酸多态性（S7P）与华法林个体差异具有重要关系。体内未活化的凝血因子II、VD、IX、X和蛋白C、S、Z必须经丫-谷氨酰基竣化酶（GGCX）进行丫竣化后才具有活性，进而发生级联反应引起血液凝固。CYP4F2是维生素K的氧化酶，而还原型维生素K是GGCX必需的辅助因子，因此体内还原型维生素K含量直接影响GGCX作用。维生素K环氧化物还原酶复合体第1亚单位（VKORC1）将氧化型维生素K还原为还原型维生素K,华法林通过抑制VK0RC1,抑制还原型维生素K生成，从而发挥抗凝作用。另外，钙控蛋白基因（CALU）通过调控VK0RC1来影响华

3、法林药效。日前临床使用的华法林均为S-华法林和R-华法林的消旋体混合物，其中S-华法林是R-华法林抗凝强度的3至5倍，主要经由CYP2C9代谢。CYP2C9*2突变体可减少华法林代谢的30-50%,而CYP2C9*3突变体可减少90%°CYP2C9*2和*3基因突变导致酶活性降低从而使华法林代谢减慢,血液屮华法林浓度过高，易出现出血等严重不良反应。据报道，在亚洲人群中，只检测到CYP2C9*3突变体，而VK0RC1的1639OA基因突变率达89%1（表l）o1639G>A基因突变在启动子位置，可使体内VK0RC1的生成减少,进而对华法林的需求量下降，血液中华法林浓度相应

4、升高，需减少华法林用量2o表1、CYP2C9和VK0RC1基因突变在不同人群中的发牛频率另外有大量研究表明，VK0RC1基因的另一个位点1173OT（在内含子上）多态性对华法林维持剂量有明显的影响3,它能解释汉族人口大约10-40%的个体间剂量差异。携带TT等位基因的个体对华法林的需求量下降，血液中华法林浓度相应升高，较易出现岀血等副作用，需减少华法林用量。近期研究发现，CYP4F2*3（1297G>A）可以解释1%〜10%华法林剂量个体差异。CYP4F2是维生素K的氧化酶，不同基因型的人显示出不同的Vk代谢活性，CYP4F2突变减少了Vk的代谢，使Vk浓度升高。为了抑

5、制Vk的还原，达到相同的抗凝效果，CYP4F2突变型患者需要提高华法林剂量4。另外，钙控蛋白基因（CALU）可以调控VK0RC1,CALUrs339097A>G基因突变患者需耍增加华法林剂量5；GGCX的基因产物是Y-谷氨酰基竣化酶，可以利用被VK0RC1还原的Vk激活凝血因子,GGCX的rsll676382C>G突变患者需要减少华法林剂量6、70现将以上提到的7个SNP的21个基因型对•华法林剂量的影响总结如下（表2）,资料来自斯坦福药物基因组学Database:PharmGKBo表2、七个SNP位点基因型对华法林用药剂量及副作用的影响美国FDA已于2007年要求在华

6、法林说明书屮注明医生应参考患者CYP2C9和VK0RC1的基因多态性用药。目前已有计算公式8,通过检测CYP2C9和VK0RC1的基因型，同时参考患者年龄、体表面积及INR(国际标准化比值)估计华法林剂量范围。CYP4F2*3、CALUrs339097和GGCXrsl1676382基因多态性影响华法林作用机制的研究成果为进一步准确快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险提供了更好的方案和可能性。Publications：1.CageBF,LeskoLJ.Pharmacogeneticsofwarfarin:regulatory,scientific,andclin

7、icalissues.ThrombThrombolysis.2008Feb；25(1)：45-51・2.SantosPC,DinardoCL,?SchettertIT,?SoaresRA,?Kawabata-YoshiharaL,?BensenorIM,?KriegerJE,?LotufoPA,?PereiraAC.CYP2C9andVK0RC1polymorphismsinflueneewarfarindosevariabilityinpatientsonlong-termanticoagulation.EurJClinPharmaco