七、化学制剂配制工艺研究技术指导原则

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1、七.化学制剂配制工艺研究技术指导原则根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则，结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导化学制剂的研发，为化学制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求。配制工艺的科学合理，直接关系到制剂的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关。应做到剂型选择合理、配制工艺可行，工艺参数明确、质量稳定可控。(-)剂型选择申请人通过对化学原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。剂型选择应首先对有关剂型的特

2、点和国内外有关的研究、生产状况有充分的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计应着重考虑以下三个方面：1.药物的理化性质和生物学特性：药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂；对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂。2.临床治疗的需要：剂型的选择应考虑临床治疗的需要。例如用于急性治疗的药物应选择起效快的剂型；用于预防或长期治疗的药物应选择服用方便的剂型。3•临床用药的顺应性：临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。如开发缓释、控释制剂可以减少给药次数

3、，减少波动系数，平稳血药浓度，减低毒副作用，提高患者的顺应性；对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优势。另外，剂型的选择还应考虑医疗机构自身的配制条件和配制成本。(-)处方研究处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和优化等工作。1•原料药原料药有关的理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。(1)理化性质原料药的理化性质包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pKa、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态

4、和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此建议根据剂型的特点及制剂的给药途径，对原料药理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时,需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。(2)生物学特性原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学参数，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药的生物学性质对制剂研究有重要指导作用。例如对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可

5、能改善药物的吸收。(3)相容性研究本相容性研究指药物与药物间及药物与辅料间相互作用研究。前者主要是复方制剂研究中需要考虑的问题，后者将在下面辅料部分进行阐述。2•辅料(1)辅料选择的一般原则辅料是制剂中除主药外其他物料的总称，是制剂的重要组成部分。辅料应根据剂型的特点及制剂给药途径的需要进行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定等。(2)相容性研究药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。申请人通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。对于缺乏

6、相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。(3)辅料的理化性质及用量辅料理化性质(包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、pH值等)的变化影响制剂的质量。因此，需要根据制剂的特点及制剂给药途径，分析处方中辅料可能影响制剂质量的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制剂质量非常重要，为保证辅料质量的稳定，应制订或完善相应的质控指标。注意选择适宜的供货来源，明确辅料的规格、型号。了解辅料在制剂中的给药途径及其合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。申请人可以通过检索国内外的权

7、威数据库，了解所考察辅料的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献支持的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。1.处方设计处方设计是在前期对原料药和辅料有关文献研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。处方设计的内容主要是在剂型初步确定的基础上筛选与原料药配伍的辅料的种类和用量。在选择辅料时，一般情况下首先考虑的问题是辅料不影响药物的溶出与吸收，对于难溶性药物，可考虑使用适量的改善药物溶出度的辅料。对于某些稳定性差的药物，处方中可考虑使用适量的抗氧剂、金属

8、离子络合剂等。2.处方筛选和优化制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前及临床评价。(1)制剂基本性能评价根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比