转移生长因子β1及肺疾病探究进展

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1、转移生长因子B1及肺疾病探究进展【关键词】TGF-B1；肺纤维化；肺癌；哮喘；慢性阻塞性肺疾病转移生长因子Bl(TGF-B1)生物学功能异常复杂，是一种在胚胎发育和多种细胞的增殖、分化、凋亡及组织损伤重塑、修复中起着关键性作用的物质。正常的肺发育，尤其在气管发育和上皮细胞分化时期，呈高水平表达，而在正常成人肺组织中呈少量表达。TGF-01在肺疾病的发病机制中起着重要作用，当发生各种肺疾病如：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化和肺癌时，TGF-P表达增加，并且表达增加与疾病的严重程度相关。1转移生长因子B的结构与转移生长因子B1的生理功能转移生

2、长因子(TransforminggrowthfactorB,TGF-B)是一个含30种以上蛋白成分的分泌型的多肽信号分子TGF-B超家族.包括不同形式的TGF-B、骨形成蛋白和其他结构相关因子。它们具有共同的结构、类似的信号转导途径和重叠的生物学效应。1.1TGF-B的结构及受体TGF-P是由二个结构相同或相近分子量为12.5kD的亚单位，借二硫键连接而成的同源或异源二聚体碱性蛋白。TGF-B在合成初期是一种无活性的大分子复合物，称之为潜在性的TGF-B,在哺乳动物中发现3种亚型：即TGF-B1、TGF-B2、TGF-B3。TGF-B1受体

3、是广泛分布于肿瘤细胞和正常细胞表面的跨膜糖蛋白，分为I、II、III型受体。1.2TGF-B1信号传导TGFB1生物学活性的发挥有赖于正常的TGFB/Smads信号传导途径：TGFB1首先被细胞表面的受体TGF-BRII识别并结合，使其构象发生改变，然后被另一受体TGF-BRI识别形成三者的复合物。此时，TGF-311的胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域可将TGF-BRI的胞内丝氨酸/苏氨酸磷酸化，TGF-BRI被激活，磷酸化的Smad2或Smad3进入细胞核，与Smad4结合，形成复合物，然后再与核内的各类转录因子结合，调控靶基因的转录。1

4、.3TGF-B1的生物活性1.3.1调节细胞增殖和分化TGF-B1表达和合成对调控细胞生长和增殖是至关重要的。TGF-B1是上皮组织类细胞的高效应生长抑制剂。对T、:B淋巴细胞、胚胎成纤维细胞均有生长抑制作用，而对骨母细胞、外周神经雪旺细胞的增生则有促进作用。TGF-B1可使正常人支气管上皮细胞分化成鳞状上皮细胞，TGF-B1还通过抑制II型肺泡上皮合成肺泡表面活性物质糖蛋白SAP-35,以调节肺泡上皮细胞的分化状态。1.3.2促进细胞外基质（ECG）合成TGF-B1促进细胞外基质合成，一方面上调基质成分基因的转录、翻译，另一方面通过减少基

5、质降解蛋白酶的合成和分泌，增加降解酶阻制剂的合成和分泌，抑制基质的降解。1.3.3抑制免疫功能TGF-B1是多种免疫细胞的自分泌或旁分泌调节因子。在特异性抗原等刺激下，单核巨噬细胞、T或B淋巴细胞被激活，产生TGF-B1,这些免疫细胞均具有TGF-B1受体。TGF-B1通过直接或间接影响IL-l、IL-2、IFN-Y发挥以'‘负调节”为主的免疫平衡作用［1］。TGF-B1不仅能阻断自然杀伤细胞的功能，减少T淋巴细胞的细胞毒性作用，减少IL-2（白介素-2）诱导的IL-2R表达，阻止免疫球蛋白的合成，还能抑制IL-7（白介素-7）的合成与释放

6、，抑制IL-7诱导小鼠胸腺细胞的增殖［2］。1.3.4促进血管生成TGF-B1通过调控内皮细胞的基因表达，增加胶原蛋白的形成和聚集，参与血管内皮细胞的出芽生长和管腔形成，同时使内皮细胞形成广泛的分支管状结构，促进组织血管的生成。TGF-B1还可诱导VEGF（血管内皮生长因子）的表达，促进血管内皮细胞的增生。2TGF-B1与肺疾病2.1与肺纤维化肺纤维化是肺组织的炎性损伤、组织结构破坏以及随后伴有的肺间质细胞增生的组织修复过程。TGF-31是促进纤维细胞激活向肌成纤维细胞转化的关键因子［3］。TGF-B1促进血小板释放血小板生长因子（PDGF

7、）,通过PDGF促进肺成纤维细胞的增殖和纤维增生。TGF-B1在肺纤维化的早期肺泡巨噬细胞内过度的表达，而在肺泡上皮细胞却未表达，当出现蜂窝肺时，肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞内均呈过度表达，由肺泡巨噬细胞释放的具有生物活性的TGF-B1是导致肺纤维化的关键因素［4］。它可使成纤维细胞活化、增殖并转分化为肌成纤维细胞，促进纤维连接蛋白、糖蛋白和胶原等细胞外基质分泌，减少蛋白酶和趋化因子分泌，提高蛋白酶抑制物水平，促进整合素受体表达，最终导致肺纤维化。TGF-B1与其他因子相互作用，如TGF-B1可刺激MMP-12分泌增加（金属蛋白酶T2），或抑

8、制TIMP-1（金属蛋白酶组织抑制剂T）的分泌。MMP-12在TGF-B1诱导的炎症、纤维化、凋亡中起重要作用，MMP-12缺乏的动物，TGF-B1诱导的肺纤维化明显减轻［5］。