美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南

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1、美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南引言冻干是指药品冷冻示在真空状态下不经液态，肓接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。该过程包括三个彼此独立乂相互依赖的步骤：冷冻、一级T燥(升华)以及二级T燥(解吸附)。冻干工艺的优点在于：液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了干粉的稳定性；无需过热处理就能去除产品中的水分；增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。冻干工艺的缺点在于：加工处理过程所需时间长；复水时需用无菌稀释液；设备复杂且生产成本高。冻干工艺一般包括以下步骤：(1)将药品和赋形剂溶解于适肖的溶剂中，通常使用

2、注射用水。(2)将药液通过一个0.22um的微孔除菌过滤器，以此灭菌。(3)灌装到各个已灭菌的容器屮，并在无菌条件下半压塞。(4)在无菌条件下将半压塞的容器转移至冻干腔室内。(5)冷冻该溶液：把半压塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上或在另一腔室内作预冷冻。(6)将腔室抽真空并将冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分。(7)全压塞密封：通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。现在有许多新的非肠道药品，如抗感染药物、生物制剂、体外诊断用药等等都采用冻干工艺來加工。调查及研究业已发现与冻干工艺及其控制相

3、关的冻T剂在疗效、无菌性和稳定性方面存在问题。为此，本检查指南对冻干产品有关的生产工艺和缺陷进行了讨论，以便为调研人员捉供这方面的信息和指导。人们己认识到冻干药品的牛产和控制是一项很复杂的工艺技术。冻干作业的重要内容包括药液的制备；西林瓶灌装及其验证；冻干机的灭菌和设计；冻干工艺的放人生产(批量放大)及其验证；最终产品的检验等等。冻干剂成品生产和控制相关的问题是木文的重点内容。药品种类和配方药品需经冻干是因为其溶液状态卜•的不稳定性。有许多抗生素，如某些半合成的青每素、头砲菌索和红霉索、强力霉索、氯畫素的盐类都是由

4、冻干工艺制造的。可以预计在生产过程小这类产品的带菌量很低，因为它们是抗生索。然而，其他一类冻T•剂，如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及许多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。应尽最降低这类药品的带菌量，并在除菌过滤前(灌装前)对约液的带菌量进行测定。显然，配料或药液的配制应严加控制，以防止药液在除菌过滤前对能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微4：物污染的严重程度有关。冻T剂住产与质量控制规范要求“在严格控制的环境和密封系统屮生产”，对于除菌过滤前需保持一段时间的药液来说，这点尤为重要。

5、冇时候，笏厂在预过滤后授终过滤前对约液进行了带菌量的测试。这种测定对于确定该溶液在除菌过滤时的带菌量也许是有用的，但是它无法提供內毒素形成及其污染水平的信息。取0.1ml样站用蛍试剂法测定其内毒素量是极为有益的，在预过滤询至少取100ml的样品进行检验（尤其是在有革兰氏阴性菌存在时）对于工艺评价是至关重要的。例如：在药液中检出假单砲菌属一直被认为是将产品作报废处理的一个理山。灌封从某种程度上讲冻T产站的西林瓶灌封有一些颇为特殊的问题。将胶塞加到西林瓶顶部，并最终在冻干机内压塞封口，西林瓶的药液或冻干品在最终密封以前

6、始终存在被污染的风险。灌封的验证应包括：培养基灌封、关键表面取样及在灌封过程中取空气样（动态条件下）。由于人员积极地参与了灌封和无菌作业，因此环境监测计划中应包括对无菌作业区操作人员微纶物污染水平的评价。其方法之一是根据日常生产中手套及工作服表而的微/物监测数据来评价无菌区操作人员接受培训的程度。现在许多药厂对无菌区的操作人员取表面样进行监控持积极态度。美国药典X刈中“无菌检杏结杲解释”的讨论可以作为这类监控的一个参考材料。在“质量检测试验结果解释”项下捉到，对数据进行检查回顾时，应注意环境监控结果，如微生物监测、

7、操作人员的记录、工作服、手套及着装的实践等等。如果药厂不对人员进行此类监控或监控的结果超标，则必然会产生各种不合规章要求的状况。待冻干的西林瓶通常由机器进行半压塞。然而，我们己经注意到有些灌封线是人工加塞的。除了灌封临床试验用的产品或灌封的瓶数极少这二种情况外，如今药厂很难为其在任何作业中采用人工加塞法的合理性进行辩护，那怕他们使川无菌的锻了。一些采用人工加塞法的约厂造成了明显不合规章要求的状况。这里，问题的焦点仍是曲操作人员所致的直接污染。人们都已充分认识到无菌灌封作业过程中，人员是最主要的污染源。一个操作人员在

8、无菌作业区工作的时间越长，脱落的微生物就越多，污染的概率也就越人。西林瓶灌装和半压塞一经完成，产品便被送入冻干机腔室内。转移和装入腔室等这类作业应在一级隔离的条件下进行，例如西林瓶的灌装应在层流（单向流）罩下进行。此类操作的验证也须采用培养基灌封试验。就无菌培养基灌装而言，有些药厂将灌装的培养基作“部分冷冻干燥处理”。这样做似乎更能模拟生产的工艺过程，但冷冻