结直肠癌抗感染药物研究

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1、结直肠癌抗感染药物研究人休肠道菌群与健康状态密切相关。肠道菌群包含十分复朵的生物种群，目前肠道能够检测出的细菌种类达到1000种以上，肠道菌群紊乱可促进结直肠肿瘤的发牛，但不同的研究涉及的细菌菌群不尽一致。而最近研究发现一些特异性细菌，能在结直肠黏膜造成慢性炎性反应或直接分泌致病滝素损伤DNA,并与结直肠癌的发牛关系密切。因其所涉及的发病机制比较复杂，故对产肠毒素脆弱类杆菌(ETBF)、大肠埃希菌(E.coli)和肝螺杆菌(II.hepaticus)的研究进展进行综述。结直肠癌40-50%存在KRAS突变，KRAS突

2、变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效。在研新药RAS抑制剂安臣健针对无药可医的KRAS突变肿瘤农现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，止常人服用后皆未对牛化值产牛影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。目前正于FDA进行二期临床试验。一、ETBF1J结直肠癌发病的关系脆弱类杆菌(B.fra£订is)是正常人和动物结肠区域的厌氧菌，是人体肠道常驻细菌，ETBF是B.frag订is的一种亚型，感染后可无症状定植于人体内，也可引起腹泻等疾病。ETBF也是临床上独立的内源性化脓性感染的病因，并与结百肠肿瘤

3、的发病相关。Wu等在研究B.fragili对小鼠的作用中发现，ETBF和非产毒素型B.fragilis都可定植于小鼠，但只有ETBFTV引起结肠炎性反应，并显著增加多发性肠道肿瘤(multipleintestinalneoplasia,Min)小鼠模型中结肠肿瘤的发生率。Goodwin等的研究发现ETBF感染可上调氧化精胺酶(spemiincoxidase,SMO),后者可促进活性氧簇、DNA损伤等，从而促进肿瘤发生，用SMO抑制剂治疗可抑制ETBF在Min小鼠模型中产牛的炎性反应并显著减少结肠肿瘤的数量。Rhee等

4、发现将C57BL/6小鼠用ETBF灌胃后，不仅岀现结肠黏膜炎性反应，而且可引起肠黏膜上皮细胞的增殖。Toprak等发现结直肠癌患者粪便ETBF检出率为38%,正常人为12%,笫一次证实了ETBF、在结直肠癌患者中高流行。B.fragilis的致病性与它含糖荚膜、外膜蛋口和特殊酶的产物，包括肠毒素frag订ysin等有关。研究显示frag订ysin作用的靶点是细胞表面蛋白上皮钙黏素。B.fragilis通过激活Wnt/Wingless信号转导通路增强原癌基因c—myc和细胞周期蛋白D1的转录，导致肿斓发生。二、E.co

5、liAi结直肠癌发病的关系E.coli至少可分成A、B1、B2、D4个亚型，其中B2亚型携带一种保守的基因岛——“聚酮合成酶(polykctidesynthase,pks)岛”，可产生一种多聚乙酰一肽的基因毒性物质(colibactin)。Wl*colibactin可以导致DNA损伤，如DNA双链的断裂等，并导致屮毒细胞修复及细胞周期的停滞，不可逆的DNA损伤导致细胞凋亡或衰老，造成癌变的发生。细胞实验中，将含pks岛(pks+)的E.coli与哺乳类上皮细胞共同培养，可导致上皮细胞DNA损伤，DNA修复不完全以及染

6、色体变异等损伤。Arthur等用氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)处理的无菌IL10-/-小鼠，分别定ftpks+E.coliNC101和粪肠球菌(E.faecalis)OGIRF菌株，结果单一定植两种细菌的小鼠均出现严重结肠炎，单一定植pks+E.coli的小鼠80%发展为黏液腺癌，

7、何单一定植E.faecalis的小鼠儿乎没有肿瘤发生。说明pks+E.coli在有炎性反应的情况下增加了结肠癌的发生率。采用AOM处理无菌TL10-/-小鼠，然后分别定植E.coliNC1O1和删除(deletion)p

8、ks岛(Apks)的E.coliNC101,发现定植E.coliNC1O1的多数小鼠出现高度异型增生或癌症，而定植ApksE.coliNC101的小鼠中只有少数出现高度异型增生，并且所有E.coliNClOl的小鼠均发展为侵袭性结肠癌，有部分侵袭到肌层和浆膜层，而所有ApksE.coliNC101的小鼠未发展至侵袭性结肠癌。这说明pks岛所分泌的遗传毒性物质可加速异型增生到侵袭性癌症的进展。未用AOM处理的无菌IL10-/-E.cOliNC1O1小鼠，在21周只有轻度异型增生。未用AOM处理的定植E.coliNClO

9、l的无菌野生型小鼠，既没有炎性反应，也没冇异型增生和肿瘤形成，说明E.coli在没有炎性反应的情况下无致癌性。单一定植ApksE.coliNC101的AOM处理IL10-/-小鼠结肠细胞核中銓2AX分子聚集(阅?foci)比单一定植E.coliNC1O1者明显减少，且后者结肠细胞胞核屮錐2AX分了聚集高于单一定植E.coliNC101的AOM处