磺胺脒合成工艺研究

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1、浙江大学硕士学位论文磺胺眯合成工艺研究姓名杨勇申请学位级别硕士专业化学工程指导教师陈钟秀2002.3.1浙江大学硕士学位论文摘要磺胺眯是一种有用的抗微牛物药和医药屮间体木文以氯磺酸、乙酰苯胺、硝酸弧为原料经过氯磺化、缩合、水解反应制得礦胺咪是一条经济口J行的合成路线。本文对氯礦化反应的众多影响因索进行了研究在氯備化反应中考核了不同催化剂用量在不同反应温度不同反应时问对氯磺化产物收率的影响确定了最佳反应温度以及催化荆用量使氯磺化产率达到其中氯磺酸和乙酰苯胺的摩尔比降低到。在缩合反应中对溶剂进行了选择并

2、考核了不同反应温度、不同反应吋间下产物收率的影响。最后对水解反应进行了条件实验确定了水解最佳条件。使礦胺咪的总收率达到了纯度为与现行以礦胺为原料的生产工艺相比備胺月米的每吨产品的原料成本降低约】。关键词氯備化、乙酰苯胺、对乙酰氨基苯磺酰氯、硝酸脈、磺胺脐一。。一匕、一、。、一第一章前言磺胺眯的山现和发展足和磺胺类•药物的发展紧密联系的。磺胺药简称磺胺是一种产量大、品种多的合成抗感染药物在药物的发展与牛产屮占有重要地位。年发现百浪多息开创了化学治疗的新纪元。年及其同事证明了磺胺是产生抗菌作用的基本结构

3、。年发现了疗效更为优良的磺胺眯。磺胺眯…以卜•简称是一种有用的抗微生物药和医药中问体能治疗各种细菌性痢疾、肠炎也可用于防止术前肠道的细菌感染近年来还用于和莫他药物联合治疗糖尿病性腹泻。青霉素在年上市并广泛使用后的年问逐渐出现了耐药菌重复感染以及严重的过敏反应加之剥，磺胺药药理研究的深入提出了寻找磺胺药的新的追求方向重新推动了磺胺药的研究与发展。年发现了新的长效磺胺药——備胺甲氧嗪其后年出现了世界性的合成和筛选新长效備胺药的热潮。備胺药品种多生产的方法各不相同概括起来主要冇二种类型以对乙酰氨基苯磺酰氯

4、为起始原料的路线经典的磺胺合成方法是以乙酰氨基苯磺酰氯简称与相应的取代胺类一进行反应经碱水解牛成对乙酰氨基苯磺酰胺化合物然后用酸屮和至合适的值即可得到游离的氨基苯磺酰胺化合物。以磺胺咪为起始原料的合成路线以或乙酰磺胺咪与相应的具有反应活性的“三碳化合物"进行缩合反应。这是一条反应过程简捷、收率高的合成路线屮国的磺胺喘I定新生产方法即采用这一合成路线。综观磺胺药物的发展早期合成的磺胺药已大部分被淘汰只有磺胺喘旋仍应用于临床。磺胺眯作为抗菌药物虽然以逐渐淘汰但口前作为主要合成其他磺胺药特别是长效磺胺药物

5、的原料述是有很大应用市场。另外本文对另一类路线中的原料的合成方法也做了研究。第二章文献综述磺胺眯的合成路线”磺胺月米英文名化学名'一氨基氨基亚氨基甲基苯磺酰胺化学式?分子量白色针状结品粉术无臭、无味遇日光色变深熔点。微溶于水、乙醇和丙酮溶于稀无机酸酸和沸水不溶于冷溶液加热可溶。结构式如下【】？的苯环上带有一个氨基而且另一端含有磺酰胺因此从苯环上氨基的合成和磺酰胺的合成来分类可分为以下几种方法。对硝基苯礦酰氯、弧盐法取份盐酸弧摩尔溶于份水中…调节到。将该溶液加热至°c于此温度并在机械搅拌卜•缓慢加入份

6、摩尔对一硝基苯侦酰氯。用氢氧化钠溶液保持在反应毕将溶液冷却滤出同体物。所得对一硝基苯磺酰弧用热水重结晶。取份摩尔对一硝基苯磺酰脈溶于份沸腾的乙醇中向该溶液加份浓盐酸。溶液加热至冋流并加入份铁粉。将该悬浮液冋流小吋吋用碳酸钾碱化趁热过滤。蒸发出乙醇对一氨基苯礦酰弧经热水溶解并加入脱色碳重结晶。反应方程式一————'——一对乙酰氨基苯備酰氯、呱盐法由一、硝酸呱、氢氧化钠缩合而得对乙酰氨基苯磺酰弧再加盐酸或氢氧化钠溶液水解而得磺胺腓。本法和对一硝基苯磺酰氯相比区别在丁最终产物磺胺腓苯环上的氨基是采用乙酰化

7、加以保护的在和硝酸弧进行完缩合反应后再水解脱去保护氨基的乙酰基而不是通过还原硝基而来的。反应方程式为-I•㈣。◎洲删…2坦双氧胺、磺胺法,这种方法的原理是将弧赫的生成和礦胺咪的生成在一步内完成采用的原料是鞍盐、双氧胺、礦胺出于是在一步反应中完成不需要对苯环上的氨基进行保护所以这种方法过程简单时间短减少了的排放产品质量较高。弧盐是一种重要的医药屮问体它双氤胺和硝酸钗或盐酸镀熔融反应制得睁合成磺胺眯的具体操作如一【双氤胺与加热至熔融在。保持最佳吋阳为再与磺胺碳酸盐熔融在内升温到保持产詁纯度可达。反应方程

8、式如下N如蚓…◎謝2…删。例双氧胺与加热到熔融在保持冷却到加磺•胺和州的混合物升温至。保持熔点°C保持冷却至与沸水混合所得悬浮液冷至加的水溶液搅拌冷却到°C过滤水洗在加冇活性炭的水屮结品得产品熔点。C。例双氤胺与加热到熔融在保持冷却到。加磺胺和的混合物在时内升温至恒温保持冷却至与沸水混合所得悬浮液冷至加的水溶液搅拌冷却到过滤水洗在加有活性炭的水屮结晶得产詁熔点°C。例双氧胺与加热到熔融在保持冷却到加礦胺和的混合物在半小时内升温至。恒温保持保持小时冷却至。与沸水混合所得