粉尘致肺纤维化机制的研究现状

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1、粉尘致肺纤维化机制的研究现状07级卫生检验班蒙永胜指导教师:白钢【摘要】鉴于尘肺病的高发病率、高危害性和不可逆转性，探讨其发病机制以达到早发现、早诊断、早治疗具有重耍意义。本文对冃前研究的较为深入的自由基学说和细胞因子网络学说进行综述。【关键词】尘肺；肺纤维化；脂质过氧化作用；自由基；细胞因子网络尘肺是由于在职业活动中长期吸入生产性粉尘而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病，是我国发病率最高的职业病，己成为我国一个重大的公共卫牛和社会问题。尘肺所造成的肺纤维化，目前认为是不可逆转的病理变化［门，一经传

2、统的后前位胸大片确诊，肺部病变已经无法逆转。但目前尘肺的发病机理仍然不完全清楚，无早期诊断的特异性指标，也无特异性的治疗药物和方法。因此，进一步探讨粉尘致肺纤维化机制以寻找早期防治方法，具有重要意义。研究表明，尘肺发病涉及几个重要环节：肺泡巨噬细胞（AM）吞噬石英颗粒，AM及有关细胞发生脂质过氧化，各种致纤维化活性因子的分泌，成纤维细胞增生与胶原合成肺泡I、II型细胞损伤与基底膜受损。这几个环节涉及许多分子机制，共同决定了尘肺病的发生发展。1口由基自由基是指那些外层电子轨道上具有不配对电子的原子、分子或基团

3、,性质不稳定，反应活性强。常见的自由基有超氧阴离子自由基（02—•）、疑自由基（0H・）、氢过氧基、脂氧自由基、脂过氧自由基等。目前普遍认为SiO2可引发自由基反应，启动AM细胞膜的过氧化，产生过氧化脂质，从而使AM细胞膜结构破坏，表烦电荷减少、膜通透性增强、细胞流动性降低，最终导致细胞破裂；而细胞破损后释放出的SiO2又被重新吞噬，如此再破裂、再吞噬，反复循环，引起AM大量增殖和集聚，为矽结节的形成和发展提供了基础。1.1矽肺发生中自由基的来源[2]1.1.1石英自身可产生自由基石英粉尘经机械破碎后，再与

4、水作用时，可产生OHr粉尘表面存在的一些金属离子，特别是Fe、Gu等过渡金属元素能催化氧化石英尘表面吸附的生物基质及化学吸附的氧，形成口由基；硅酸水化也能产牛过氧化氢（H2O2）。1.1.2人体细胞内和质膜上存在着产生自由基的酶如质膜上的还原型辅（NADPH）作为电子供体，当Si02作用于质膜时氧接受电子还原成为02—•；细胞内的黄瞟吟氧化酶（X0）可作用于ATP的代谢产物次黄瞟吟，使其转变为黄卩票吟、尿酸，同时产生02-讶口H2O2；Si02被AM吞噬时，与AM中的溶酶体融合生成次级溶酶体，此时，溶酶体中

5、的髓过氧化物酶（MPO）作用于被吞噬物，产生大量的02—•；当AM吞噬和游走时，由己糖氧化供给消耗能量，氧代谢会突然增长，并产生大量的02—•（即呼吸爆发）。02—•和H2O2通过Haber-Weiss反应生成毒性很强的0H•；在体内有过渡性金属离子存在时，即使没有02—•也可通过Fenton氏反应产生0H0H•是一种活性极强的自由基，能与任何牛物分子起反应，且由于半衰期极短，没有任何酶能够排除它。脂质被初始氧化后的中间产物，如有机自由基、烷氧自由基与02—•等，也能持续产生毒性很强的H2O2。通过前述过程

6、自由基可被放大和形成链式反应。1.1.3髓单核细胞和在肺中转化为AM的细胞中都含有NO合成酶NO合成酶可催化精氨酸与分子02生成NO•,当AM被活化后可产生NO•,NO•与生物系统中产生的02—•相互作用可生成超氧亚硝酸阴离子(0N00-),0N00旦被质子化后可迅速分解成高活性的0H•和稳定的N02•,产生细胞毒作用，导致细胞坏死和组织损伤。1.2自由基的损伤作用1.2・1对肺吞噬细胞的作用口由基对不饱和共价键有一种特殊的亲和力，因此，在体内自由基最易攻击牛物膜磷脂的多不饱和脂肪酸，产牛脂质自由基并自氧化

7、，形成过氧化产物，使膜发生脂质过氧化(LPO),造成膜的流动性及通透性改变。在尘肺的发生过程中，机体氧化/抗氧化状态失衡是粉尘所致AM损伤的重要因素之一。AM受自由基损伤后，可以形成和释放大量的活性物质，其中与尘肺发病关系最密切的是细胞因子。1.2.2对肺泡上皮细胞的作用自由基作用于肺泡I型上皮细胞，引发脂质过氧化，使其变性肿胀、崩解脱落。当I型上皮细胞受损严重、II型上皮细胞不能修复时，则引致基底膜受损松解，暴露肺间质，激活成纤维细胞增生。1.2.3对成纤维细胞的作用自由基除能通过损害AM、I型肺上皮细胞

8、，诱导成纤维细胞增生和胶原合成外，还能直接作用于成纤维细胞导致纤维化。原胶原蛋口的脯氨酸和赖氨酸经过相应氨基酸疑化酶作用转变成胶原蛋白，而酶促疑化作用需耍活性氧参加。1.3自由基致肺纤维化的相关证据通过测定NO•、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)及自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)的水平,可了解机体氧化损伤的程度。姚武等［3］研究表明：尘肺患者血清中SOD含量明显低于正常对照(P<0.05),而MDA的含量却明显