端粒在细胞生命周期中的作用机制与癌症治疗进展

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1、端粒长度与细胞衰老、永生机制与肿瘤发生刘薇071021211、引言端粒是真核细胞染色体两端的帽状结构，为DNA■蛋白质的符合结构。该结构被认为在细胞周期与DNA止常复制中起到重要的作用。本文将针对以下几点做详细的描述：首先，端粒与端粒酶的结构和它们针对细胞复制的潜在作用。再者，端粒的长度与细胞永生即癌细胞发生和细胞衰老的关系。以及，目前针对端粒与肿瘤发生的相互关系。2、端粒与端粒酶端粒是DNA■蛋白质复合物位于真核染色体末端，起作用为保护真核染色体末端。端粒DNA结构普遍包括衔接的5,到3,方向的G碱基重复片段［1］。断裂的DNA片段会与其他DNA片段发生整合作用，而

2、自然末端却能保持其木身独立性不进行非正常重组，这被认为与DNA末端端粒的重复性序列有关。端粒能够提高有丝分裂染色体分离的精确性，并在减数分裂中正确的碱基配对与染色体的运动屮起到重要作丿IJ,其屮的一个重要的作川途径为抑制一些细胞屮临近基因的转录⑵在DNA的半保留复制中，端粒是补偿终端序列缺失的重要工具。末端复制问题是导致端粒丢失的主要原因。每一次复制，普通体细胞的端粒DNA会丢失50-200个碱基对。当DNA复制到后期时，前期开始复制时的5*RNA引物离去，造成复制后子链亍端缺失⑶，而这个缺失，并不能由DNA聚合酶作川弥补。因此，造成复制后的双链DNA的两条单链长短不

3、一致。为令其两条单链长短一致，端粒臨一种口身携带模版的逆转录酶，为RNA■蛋白质复合体，以有效的速度弥补DNA末端的缺失［4］。在这个过程中，端粒酶以自身为模版，在缺少DNA模版的情况下，保证末端的止常复制。端粒DNALLl非常短并且数目精确的串联重复DNA排列而成。人的端粒DNA序列排列为.(TTAGGG)n-,方向为5'至U3',人的端粒酶RNA模板区包括11个核甘酸(5'・CUAACCCUAAC)恰好与人类端粒反复串联的基木序列单元-(TTAGGG)n-互补。首先，端粒酶反转录酶被激活,进血催化激活端粒酶；而后，端粒酶通过结合蛋白与端粒结合，使端粒引物末端刚好位

4、于端粒酶RNA模板区的起始端，然后开始合成端粒DNA,进行到模板区的末端时，合成终止并脱落，但脱落的端粒仍然结合在端粒酶结合蛋白上，其末端乂结合在端粒酶RNA模板区的起始位，如此反复合成端粒。端粒酶的活性已经在人类细胞，小鼠细胞，果蝇胚胎细胞，纤毛虫细胞的细胞榨取物屮检测。在趋异进化的生物中，端粒酶的不同活性与DNA的复制关系密切。3、端粒长度与细胞衰老、永生。“终端复制问题”，端粒DNA的氧化破坏，染色体末端外切酶活性以及端粒酶活性丧失都是造成端粒缺失的原因。人类端粒的重复次数为20()()次左右，因此，“终端复制问题”是端粒减短的主要原因，所以端粒的长度反映细胞的

5、复制史及复制潜能［5-6］o在染色体水平上利川荧光素原位杂交技术联合DNA或PNA探针能够鉴定分裂中期细胞所有端粒的碱基片段。当人类细胞分裂吋，端粒会正常的变短。当端粒达到一个特定的“衰老”长度吋，细胞进入衰老。细胞的衰老速度是由其分裂周期长短决定的，而不是由吋间长短决定的。Olovnikov认为在细胞分裂的过程中，端粒起缓冲作用，但是当端粒缩短到一定程度就会失去缓冲作用，从而导致细胞衰老。Z后，细胞继续复制，凌驾于牛长控制，端粒继续缩短到小于正常值。端粒最终会缩短到其不能正常工作，以至于染色体末端发生基因重组。此时这些出现轻微危彖的转化细胞有可能因为端粒过短导致DN

6、A损坏从而停止细胞牛长(但维持牛机)。另一方面，转化的细胞展现典型的危象表现为细胞死亡可能缺少一个识别端粒诱导DNA损坏的检测关卡。从而，细胞继续分裂直到染色体的不稳定性直接影响到细胞稳定性。永生的细胞在其出现危象后，通过激活端粒酶克服端粒继续缩短。然而，永牛细胞屮端粒酶的钝化会重新激活端粒减短[7]。早期拥有较长端粒的细胞分裂次数要多于端粒较短的细胞。无论Z前细胞内端粒的长短有何差别，进入衰老期的细胞端粒的长短都是一致的。此外，从唐氏综合症(一种有多种过早衰老特征的病症)病者体内分离出的外周血口细胞与过早老化综合征患者体内分离出的成纤维细胞显示与正常人比较它们的增值

7、周期与端粒长度更短。因此，不考虑其他影响细胞寿命的因素，在同等长度的端粒的作用下，细胞可再生产地衰老暗示着端粒的减短在诱导细胞衰老屮起到生物钟的作丿U[8,9,10]o3、端粒与肿瘤发生之前提到，当端粒缩短到一定长度,在端粒长度缩短到可能造成基因损伤前，发出终止细胞分裂信号，从而使细胞周期停止，进入第一死亡期Ml期。这一检测关卡为p53或Rb基因。倘若使p53或Rb失活以阻断Ml期,细胞将继续倍增20〜40代，同时端粒进一步丢失到发生DNA损伤，出现染色体融合、细胞危机，即进入第二死亡期M2期。此时大部分细胞死亡，只有极少细胞激活端粒酶发生逃逸，成为