端粒酶在胃癌中的作用研究进展

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1、端粒酶在胃癌中的作用研究进展　　端粒及端粒酶的结构与功能　　1.端粒早在上世纪30年代Muller等就发现染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特殊结构—端粒［1］。近年研究表明，端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构，由重复DNA序列及相关蛋白质组成。端粒DNA是由5TFAGGG3序列片段重复构成，重复次数高达2000次左右。端粒相关蛋白最初是Chong于1995年发现的，命名为端粒重复序列结合因子l(TRF1)［3］，近几年，相继发现了TRF2、TANK1、TANK2、TIN2、Pinxl、POTI等10余种端粒结合蛋白。它们对维持端粒的功能具有重要作用［4］。人端粒的重要功能是

2、保持染色体的完整性，防止染色体DNA降解、末端融合、缺失和非常规重组。端粒长度随着有丝分裂的进行而逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度，不能维护染色体的稳定时，则导致细胞凋亡及衰老。端粒酶的激活可维持端粒RNA的稳定，进而促进肿瘤的发生；另外还存在一些替代途径可维持端粒的稳定。在大鼠试验中，由于端粒酶的缺失使端粒极度缩短，导致染色体的不稳定，不仅可引起细胞的凋亡，还导致大鼠的过早衰老。因此认为端粒在维持细胞染色体稳定、控制细胞寿命方面起着重要作用［5］。但关于端粒的具体作用机制还需进一步研究。　　2.端粒酶端粒酶是1985年Greider等［7］从四膜虫的细胞提取物中首次发现的。它是一种

3、核糖核蛋白酶，由端粒酶RNA(hTR)、端粒酶反转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白l(hTERP1)组成。hTR是端粒末端DNA合成的模板，广泛存在于哺乳动物细胞中。H／ALA框是存在于核仁RNA中的一段序列，PueblaMora等［8］研究发现，hTR的末端也具有相似的H／ALA框，这段特殊序列对于维持端粒酶的活性具有重要意义［9］。hTERP1是与hTERT结合的一种蛋白，可以维持端粒酶的稳定及功能。hTERT是一种反转录酶，催化hTR合成端粒RNA。实验发现当克隆的hTERTcDNA在端粒酶阴性的细胞内过度表达时，细胞的端粒酶被激活，但改变hTERT中氨基酸的序列，端粒酶

4、活性将减低或消失。缺氧诱导因子l(HIFI)可与hTERT基因的启动子结合，Gulmann等［10］研究发现，缺氧或H1FI过表达可以激活hTERT翻译，进而导致端粒酶活性增加。Lin等［11］报道，抑制端粒酶的活性不仅可以缩短端粒长度，还可以抑制一些关于血管生成及转移的基因，达到抑制肿瘤的增殖及转移。这些研究证明，端粒酶的活性主要依赖于hTERT、mRNA的水平，端粒酶的激活是促进肿瘤发生、增殖及转移的一个重要因素。　　端粒酶活性在胃癌早期的表达　　正常人体细胞中端粒程序性地缩短限制了转化细胞的生长能力，这可能是肿瘤形成的一个抑制机制。正常细胞的分裂次数是有限的，端粒酶的激活是细

5、胞走向永生化的重要途径。端粒酶的激活可以维持肿瘤细胞端粒的长度，从而维持肿瘤的继续生长［13］。在肿瘤形成过程中，端粒延长起重要的作用。端粒的长度在胃癌组织＞胃黏膜正常组织＞化生组织＞腺瘤组织中，端粒酶的活性在胃癌组织＞腺瘤组织＞化生组织＞胃黏膜正常组织，端粒酶的活性在胃癌发生的早期事件中即表达(肠化、腺瘤形成)，但早期阶段其活性尚不足以恢复缩短的端粒［14］。Agao等［15］用化疗药处理胃癌细胞株的方法研究发现，细胞周期可以调节端粒酶的活性，S期细胞高表达端粒酶活性。胃癌组织端粒酶活性明显高于切缘黏膜组织(P＜0.01)，肿块最大径≥5cm肿瘤组的端粒酶活性明显高于最大径＜5c

6、m肿瘤组(P＜0.01)，淋巴结转移阳性组端粒酶活性明显高于淋巴结转移阴性组(P＜0.01)，早期(I、Ⅱ期)胃癌端粒酶活性明显低于晚期(Ⅲ、Ⅳ期)胃癌(P＜0.01)。Kashima等［6］在幽门螺杆菌感染与端粒酶活性关系的研究中发现，正常胃黏膜中无端粒酶活性表达，胃癌组织端粒酶活性明显升高(83.3％)；HP阳性组胃黏膜病变端粒酶活性(50.7％)明显高于HP阴性组(17.2%)(P＜0.01)，根除HP后端粒酶活性(40.0%，4/10)明显低于根除治疗前(90.0%，9/10)(P＜0.05)，认为HP阳性胃疾病端粒酶活性增强，根除HP后，端粒酶活性明显低于根除治疗前。Ma

7、tsutani等［3］观察癌组织端粒酶阳性率（明显）＞肠上皮化生(IM)及异型增生(Dys)＞慢性萎缩性胃炎(CAG)，端粒酶阳性检出率与患者性别、肿瘤大小、浸润深度、大体类型、分化程度、有无淋巴结转移及临床分期无明显相关性。通过TRAP检测方法及可定量的TRAPELISA法的建立，端粒酶的测定有望为恶性肿瘤的诊断带来希望。　　端粒酶活性检测的临床意义　　大部分研究认为端粒酶在临床诊断中前景诱人，但也存在问题，比如，由于大多数胃炎组织(7l％)端粒酶呈阳性，这将影响