第05章+线粒体遗传病

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1、第五章线粒体遗传病（diseaseofmitochondrialinheritance）1894年,Altmann发现动物细胞中线粒体。1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA。1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA突变有关。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征ComplexⅢComplexⅠComplexⅣmtDNA结构16569bpATPase8/6rRNAtRNA一、线粒体DNA的

2、结构特点外环为重链（H）富含G内环为轻链（L）富含C12种多肽链12SrRNA16SrRNA14种tRNA1种多肽链8种tRNAmtDNA:双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5um、含16569个碱基对。mtDNA共有37个基因2种编码rRNA(12S和16S）基因22种编码tRNA基因13种编码蛋白质基因HumanmtDNA,acircularmoleculethathasbeencompletelysequenced,isamongthesmallestknownmtDNAs,containing16,569basepai

3、rs.ItencodesthetworRNAsfoundinmitochondrialribosomesandthe22tRNAsusedtotranslatemitochondrialmRNAs.mtDNA与nDNA不同:①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。④每个细胞可具有数千个mtDNA分子。mtDNA的半保留复制:H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模

4、板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环。D环复制随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离。40分钟后，新合成的松弛型线粒体DNA成为超螺旋状态。线粒体DNA复制二、线粒体DNA的遗传学特征1.mtDNA半自主性2.mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同3.mtDNA为母系遗传4.mtDNA在

5、有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离5.mtDNA具有阈值效应的特征6.mtDNA的突变率很高（一）mtDNA具有半自主性线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。线粒体的半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ4

6、40Ⅲ11101Ⅳ13103ATPase14122合计877013（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同MetIleAUAMetMetAUGStopArgAGAStopArgAGGTrpStopUGATrpTrpUGGmtDNAUniversalcodeCodon（三）mtDNA为母系遗传母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。线粒体的母系遗传，O：卵子;S:精子;A、B、C子细胞;Z:受精卵（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDN

7、A共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。（五）mtDNA具有阈值效应的特性线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。（六）mtDNA的突变率极高mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。mtDNA位于线粒体内膜附近，直接

8、暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由