18-第十八章+抗肿瘤药

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1、第18章抗肿瘤药一、概述（一）分类良性肿瘤恶性肿瘤（二）肿瘤的治疗方法手术治疗、放射治疗、药物治疗（化学治疗）（三）抗肿瘤药的分类1、根据作用靶分类（1）以DNA为作用靶：烷化剂和抗代谢物（2）以有丝分裂过程为作用靶：某些天然活性成分2、根据作用原理和来源分类（1）生物烷化剂（2）抗代谢物（3）抗肿瘤抗生素（4）抗肿瘤植物有效成分（5）抗肿瘤金属化合物第一节生物烷化剂一、定义能直接作用于DNA，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞的生物大分子(DNA,RNA,酶)中含有富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生

2、共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，致肿瘤细胞死亡烷化剂属于细胞毒类药物，有许多严重的副反应二、分类氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三嗪和肼类、金属铂类配合物Ⅰ、氮芥类（一）定义一类含有双-(β-氯乙基)氨基的化合物烷基化部分（功能基）载体部分载体部分：——改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学的性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性（二）分类脂肪氮芥：盐酸氮芥、氧氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法伦、氮甲杂环氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺（三）作用机理1、脂肪氮芥SN2亲核取代反应N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，但

3、选择性也差乙撑亚胺离子X代表细胞成分亲核中心2、芳香氮芥SN1亲核取代反应氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低（四）发展1、盐酸氮芥(Chlormethine)（1）性质A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中易水解失活本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.0~5.0（2）缺点只对淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服（3）结构修饰减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减少毒性2、氧氮芥氧氮芥可还原成氮芥毒性降低，烷基化能

4、力降低，抗瘤活性降低3、芳香氮芥羧基与苯相差3个碳为最好苯丁酸氮芥（Chlorambucil）对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效美法仑(Melphalan,溶肉瘤素)。4、氨基酸氮芥提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效5、氮甲(Formylmerphalan)在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色遇光变红，在碱性水溶液中易水解6、环磷酰胺(Cyclophosphamide)（1）性质A.本品含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水后即液化B.可溶于水，其水溶液在pH4.06.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，故制成粉针剂（2）是前体药物，其毒性比其他

5、氮芥类小A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小（3）临床用途在临床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓癌、肺癌、神经母细胞瘤等治疗（4）合成(P514)（5）类似物异环磷酰胺(Ifosfamide)——前体药物毒性小于环磷酰胺Ⅱ、乙撑亚胺类（一）设计依据在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体

6、发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团（二）代表物塞替派(Thiotepa)1、结构特点分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药2、本品是前体药物3、临床用途主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱Ⅲ、亚硝基脲类结构特点：具有β-氯乙基亚硝基脲结构卡莫司汀(Carmustine)本品是无色或微黄色结晶，不溶于水，在酸性或碱性溶液中相当不稳定，分解可放出N2和CO2（二）临床用途结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤

7、及其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制（一）作用机理由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用（三）合成（四）类似物洛莫司汀(Lomustine)疗效不如卡莫司汀司莫司汀(Semustine)抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤Ⅳ、磺酸酯及多元醇类（一）百消安(Busulfan)——分子中含有磺酸酯基本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于

8、磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断